Pasireotid pro léčbu gastrointestinální angiodysplazie při selhání endoskopické léčby (ANGIOPAS)

Angiodysplazie jsou abnormální komunikace mezi dilatovanými kapilárami a žilami. Jejich přítomnost v trávicím traktu je pravděpodobně způsobena žilní obstrukcí spojenou s kontrakcemi hladkého svalstva. Tyto cévní malformace nejsou zvláště významnou příčinou krvácení u starších pacientů. Angiodysplazie jsou zodpovědné za asi 1 % krvácení do horní části gastrointestinálního traktu a až za 6 % krvácení do dolní části gastrointestinálního traktu. V případě zatemnění gastrointestinálního krvácení však byla přítomnost angiodysplazie zjištěna ve 23 % případů pomocí explorace tenkého střeva endoskopickou videokapsulovou enteroskopií nebo dvojitým balónkem. Některé stavy podporují rozvoj angiodysplazie, jako je selhání ledvin s prevalencí 13 % v případě krvácení nebo cirhózy. Odpovědnost za aortální stenózu je diskutována a mohla by být náhodnou asociací. Na druhou stranu jsou příznakovější krvácení v případě krvácivých poruch, zejména von Willebrandovy choroby.

Léčba první linie je založena na destrukci endoskopických lézí laserem, případně argonovou plazmovou koagulační elektrokoagulací. Tyto léze však mohou být nedostupné pro endoskopickou léčbu, pokud je jich příliš mnoho nebo pokud se jedná o pacienty se závažnými komorbiditami, což svědčí proti invazivní endoskopické léčbě. Iterativní transfuze zůstávají pro významnou část pacientů jedinou možnou léčbou, která vyvolává časté hospitalizace, komplikace spojené s transfuzemi a značné náklady.

Hormonální léčba byla bez úspěchu vyzkoušena, aby se zabránilo opětovnému krvácení. Antiangiogenní, jako je thalidomid, byly testovány ve studiích fáze II na nízkém počtu pacientů.

Somatostatin je cyklický peptid vylučovaný D buňkami v žaludeční a střevní sliznici, buňkami Langerrhansových ostrůvků. Existuje pět známých somatostatinových receptorů, které při aktivaci ligandem způsobily inhibici sekrece žaludeční kyseliny, pankreatické a žlučové sekrece. Analogy somatostatinu mají různé vaskulární účinky dokumentované jako downregulace exprese VEGF nebo snížení splanchnického toku.

Analogy somatostatinu tedy mohou mít vliv na prevenci opětovného krvácení sekundárního k angiodysplazii několika mechanismy: inhibicí angiogeneze, snížením splanchnického průtoku krve, zvýšenou vaskulární rezistencí a zvýšenou agregací krevních destiček.

Několik kohortních studií naznačuje, že léčba analogy somatostatinu, oktreotidem, může snížit potřebu transfuze u pacientů s recidivujícím krvácením v důsledku angiodysplazie. Metaanalýza těchto studií, která zahrnovala celkem 62 pacientů, zjistila relativní riziko opětovného krvácení 0,76 (95% CI: 0,64 až 0,85) a pokles o 2,2 transfuze (95 % : -3,9 až -0,5) mezi obdobím před léčbou a obdobím léčby oktreotidem.

Dosud neexistuje žádná randomizovaná studie fáze III, která by naznačovala účinnost analog somatostatinu v prevenci opětovného krvácení v důsledku angiodysplazie.

Pasireotid je nový analog somatostatinu, který má vyšší afinitu oktreotidu k podobným receptorům 1, 3 a 5. Předběžná studie ukázala, že pasireotid by mohl být účinný při symptomatické léčbě endokrinních nádorů nad rámec léčby oktreotidem. Tato vyšší účinnost pasireotidu ve srovnání s oktreotidem ospravedlňuje hodnocení pasireotidu v prevenci opětovného krvácení v důsledku angiodysplazie. Nežádoucí účinky popsané u pasireotidu LP představují možnost přechodné postprandiální hyperglykémie závislé na dávce. Byly hlášeny epizody střevních poruch (průjem, nevolnost, zvracení), ale obvykle nevyžadují žádnou medikamentózní léčbu a během léčby spontánně vymizí.

Všechny tyto údaje svědčí pro randomizovanou studii proti placebu ke stanovení účinnosti léčby pasireotidem LP v prevenci opětovného krvácení v důsledku angiodysplazie. Bude provedena randomizovaná studie proveditelnosti fáze II, aby se ověřila hypotéza zkoušejících, a v případě potřeby bude následovat studie fáze III.

Analogy somatostatinu mají vaskulární účinek, který byl prokázán u jiných patologií (gastrointestinální krvácení u pacientů s portální hypertenzí). Kohortové studie naznačují účinnost při snižování potřeby transfuze u pacientů s gastrointestinální angiodysplazií. V případě selhání endoskopické léčby neexistuje u těchto pacientů v současnosti licencovaná léčba pro prevenci opětovného krvácení.

Cílem výzkumníků je vyhodnotit snížení počtu červených krvinek transfundovaných do M6 u pacientů léčených pasireotidem LP nebo placebem.