Pasireotid för behandling av gastrointestinal angiodysplasi vid endoskopisk behandlingsmisslyckande (ANGIOPAS)

Angiodysplasierna är onormala kommunikationer mellan vidgade kapillärer och vener. Deras närvaro i matsmältningskanalen beror troligen på venös obstruktion i samband med sammandragningar av glatt muskulatur. Dessa vaskulära missbildningar är inte en särskilt signifikant orsak till blödning hos äldre patienter. Angiodysplasierna är ansvariga för cirka 1 % av den övre gastrointestinala blödningen och upp till 6 % av den nedre blödningen. Men i händelse av gastrointestinala blödningar döljer närvaron av angiodysplasi i 23% av fallen genom en utforskning av tunntarmen endoskopisk videokapsel enteroskopi eller dubbel ballong. Vissa tillstånd främjar utvecklingen av angiodysplasier såsom njursvikt med en prevalens på 13 % vid blödning eller cirros. Ansvaret för aortastenos är omdiskuterat och kan vara ett slumpmässigt samband. Å andra sidan, är mer symtomatisk blödning i händelse av blödningsrubbningar, i synnerhet von Willebrands sjukdom.

Den första linjens behandling är baserad på destruktion av endoskopiska lesioner med laser eller argonplasmakoagulationselektrokoagulering. Dessa lesioner kan dock vara otillgängliga för endoskopisk behandling, när de är för många eller om patienter med allvarliga komorbiditeter, vilket indikerar mot invasiva endoskopiska behandlingar. Iterativa transfusioner förblir den enda möjliga behandlingen för en betydande del av patienterna som framkallar frekventa sjukhusinläggningar, komplikationer relaterade till transfusioner och en betydande kostnad.

Hormonella behandlingar har prövats utan framgång för att förhindra återblödning. Antiangiogent som talidomid har testats i fas II-studier på ett fåtal patienter.

Somatostatin är en cyklisk peptid som utsöndras av D-celler i mag- och tarmslemhinnan, av cellerna på de Langerrhanska öarna. Det finns fem kända somatostatinreceptorer som när de aktiveras av liganden orsakade en hämning av magsyrasekretion, pankreas- och gallsekret. Somatostatinanalogerna har olika vaskulära effekter dokumenterade som nedreglering av VEGF-uttryck eller minskning av det splanchniska flödet.

Sålunda kan somatostatinanalogerna ha en effekt på förhindrandet av återblödning sekundärt till angiodysplasi genom flera mekanismer: hämning av angiogenes, minskning av splanchniskt blodflöde, ökat vaskulärt motstånd och ökad trombocytaggregation.

Flera kohortstudier tyder på att behandling med somatostatinanaloger, oktreotid kan minska behovet av transfusion hos patienter med återkommande blödningar på grund av angiodysplasi. En metaanalys av dessa studier, som inkluderade totalt 62 patienter, fann en relativ risk för återblödning på 0,76 (95 % KI: 0,64 till 0,85) och en minskning med 2,2 transfusioner (95 %: -3,9 till -0,5) mellan perioden före behandlingen och behandlingsperioden med oktreotid.

Hittills finns det inga randomiserade fas III-studier som tyder på effekten av somatostatinanaloger för att förebygga återblödning på grund av angiodysplasi.

Pasireotid är en ny analog till somatostatin som har en högre affinitet av oktreotid till liknande receptorer 1, 3 och 5. En preliminär studie visade att pasireotid kan vara effektivt vid symptomatisk behandling av endokrina tumörer utöver oktreotidbehandlingen. Denna överlägsna effekt av pasireotid jämfört med oktreotid motiverar utvärderingen av pasireotid för att förhindra återblödning på grund av angiodysplasi. Biverkningar som beskrivs med LP-pasireotiden är möjligheten till postprandial hyperglykemi övergående dosberoende. Episoder av tarmbesvär har rapporterats (diarré, illamående, kräkningar), men kräver vanligtvis ingen medicinsk behandling och försvinner spontant under behandlingen.

Alla dessa data tyder på en randomiserad studie mot placebo för att fastställa effektiviteten av behandling med pasireotid LP för att förhindra återblödning på grund av angiodysplasi. En randomiserad fas II genomförbarhetsstudie kommer att genomföras för att verifiera utredarnas hypotes och följs vid behov av en fas III-studie.

Somatostatinanaloger har vaskulär verkan som har visats i andra patologier (gastrointestinal blödning hos patienter med portal hypertoni). Kohortstudier tyder på effekt vid minskning av transfusionsbehov hos patienter med gastrointestinal angiodysplasi. Vid misslyckande av endoskopisk behandling finns det för närvarande ingen licensierad behandling för att förebygga återblödning hos dessa patienter.

Utredarnas mål är att utvärdera minskningen av antalet röda blodkroppar som transfunderas till M6 hos patienter som behandlas med pasireotid LP eller placebo.