Durvalumab chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER-2 positif recevant du trastuzumab

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir un cancer du sein HER-2 positif confirmé histologiquement et/ou cytologiquement (évalué localement et selon les critères actuels de l'ASCO/CAP) avancé/métastatique/récidivant ou non résécable et pour lequel il n'existe aucun traitement curatif.
• Les patients inscrits à la cohorte RP2D / expansion doivent avoir une maladie accessible adaptée à la biopsie et avoir consenti à la biopsie avant le traitement et à la fin du cycle 1. Les biopsies appariées sont fortement recommandées chez tous les patients.
• Présence d'une maladie documentée cliniquement et/ou radiologiquement. Toutes les études de radiologie doivent être réalisées dans les 28 jours précédant l'inscription (dans les 35 jours si négatif).

• Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1. Les critères de définition d'une maladie mesurable sont les suivants :

  • Radiographie pulmonaire ≥ 20 mm
  • CT scan (avec une épaisseur de tranche de 5 mm) ≥ 10 mm au diamètre le plus long
  • Examen physique (au pied à coulisse) ≥ 10 mm
  • Ganglions lymphatiques par scanner ≥ 15 mm à mesurer en petit axe
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans.
• Les patients doivent avoir un statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.

Thérapie précédente

• Doit avoir eu une exposition antérieure à un taxane, au trastuzumab et au pertuzumab* et, de préférence, également une exposition antérieure au TDM-1.

  • Le taxane et le pertuzumab peuvent avoir été en situation adjuvante ou néoadjuvante.
  • Ne doit pas être admissible à un traitement ultérieur au trastuzumab selon les lignes directrices provinciales/formulaires (c.-à-d. patient a eu deux lignes antérieures de trastuzumab ou de lapatinib).
  • Doit avoir reçu au moins une thérapie basée sur HER-2 en milieu palliatif. * Remarque : des exceptions à l'exigence relative au pertuzumab antérieur peuvent être accordées. Consulter le CCTG.

Chimiothérapie cytotoxique :

• Il n'y a pas de limite au nombre de régimes antérieurs.

Autre thérapie systémique :

• Il n'y a pas de limite au nombre de régimes antérieurs; cependant, les patients peuvent ne pas avoir reçu d'immunothérapies antérieures.

• Les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité réversible liée à une chimiothérapie antérieure ou à un traitement systémique et avoir un lavage adéquat comme suit :

  • Le plus long de l'un des éléments suivants :
  • Deux semaines,
  • 5 demi-vies pour les agents expérimentaux,
  • Durée de cycle standard des thérapies standard.

• Radiation:

  • Une radiothérapie externe antérieure est autorisée à condition qu'un minimum de 28 jours (4 semaines) se soit écoulé entre la dernière dose de rayonnement et la date d'enregistrement. Des exceptions peuvent être faites pour la radiothérapie non myélosuppressive à faible dose après consultation avec le NCIC CTG. La radiothérapie concomitante n'est pas autorisée.

• Chirurgie:

  • Une intervention chirurgicale antérieure est autorisée à condition qu'un minimum de 28 jours (4 semaines) se soient écoulés entre toute intervention chirurgicale majeure et la date d'enregistrement, et que la plaie ait cicatrisé.
• Exigences de laboratoire (doit être fait dans les 7 jours avant l'inscription)
• Hématologie
• Neutrophiles absolus ≥ 1,0 x 109/L
• Plaquettes ≥ 100 x 109/L
• Hémoglobine ≥ 90 g/L

• Chimie

  • Bilirubine ≤ 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale)*
  • AST et ALT ≤ 2,5 x LSN & ≤ 5,0 x LSN si le patient a des métastases hépatiques
  • Créatinine sérique < 1,25 x LSN ou : Clairance de la créatinine** ≥ 40 mL/min
• Les patientes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins une méthode de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose de durvalumab et consulter la monographie du produit pour le trastuzumab. Les partenaires masculins d'un sujet féminin et les patients masculins non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose de durvalumab et consulter la monographie du produit pour le trastuzumab. Les partenaires féminines d'un sujet masculin doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute cette période. L'arrêt du contrôle des naissances après ce point doit être discuté avec un médecin responsable.
• Les sujets ne doivent pas donner de sang pendant leur participation à cette étude, ou pendant au moins 90 jours après la dernière perfusion de durvalumab, ou jusqu'à l'heure indiquée dans les informations de prescription du trastuzumab, selon la durée la plus longue.
• Le consentement du patient doit être obtenu de manière appropriée conformément aux exigences locales et réglementaires applicables. Chaque patient doit signer un formulaire de consentement avant l'inscription à l'essai et avant les tests considérés comme spécifiques à l'étude afin de documenter sa volonté de participer.
• Les patients qui ne peuvent pas donner leur consentement éclairé (c. les patients mentalement incompétents ou physiquement incapables tels que les patients comateux) ne doivent pas être recrutés dans l'étude. Les patients capables mais physiquement incapables de signer le formulaire de consentement peuvent faire signer le document par leur plus proche parent ou tuteur légal. Chaque patient recevra une explication complète de l'étude avant que le consentement ne soit demandé.
• Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi. Les patients inscrits à cet essai doivent être traités et suivis dans le centre participant. Cela implique qu'il doit y avoir des limites géographiques raisonnables (par exemple : 1 ½ heure de route) imposées aux patients pris en compte pour cet essai.
• Conformément à la politique du CCTG, le traitement du protocole doit commencer dans les 5 jours ouvrables suivant l'inscription du patient.

Critère d'exclusion:

• Patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes nécessitant un traitement anticancéreux concomitant.
• Les patients présentant des métastases cérébrales sont éligibles à condition qu'ils aient été traités, qu'ils soient stables (scanner avant l'inscription obligatoire pour les patients présentant des métastases cérébrales connues) et que les patients reçoivent une dose stable ou décroissante de stéroïdes (pas plus que l'équivalent de 10 mg de prednisone).
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin (par ex. colite ou maladie de Crohn), diverticulite à l'exception de la diverticulose, de la maladie cœliaque ou d'autres affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée), lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite), polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc. ., au cours des 2 dernières années précédant le début du traitement. Les exceptions à ce critère sont les suivantes : patients atteints de vitiligo ou d'alopécie, maladie de Basedow, hypothyroïdie (par ex. après syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif, ou psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (depuis moins de 2 ans).
• Antécédents d'immunodéficience primaire, antécédents de greffe d'organe nécessitant une immunosuppression thérapeutique et l'utilisation d'agents immunosuppresseurs dans les 28 jours suivant l'enregistrement ou antécédents de toxicité à médiation immunitaire grave (grade 3 ou 4) due à une autre thérapie immunitaire (REMARQUE : corticostéroïdes intranasaux/inhalés ou des stéroïdes systémiques qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente d'un autre corticostéroïde sont autorisés.)
• Vaccin vivant atténué administré dans les 30 jours précédant l'enregistrement ou dans les 30 jours suivant la réception du durvalumab.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1, ou tout autre traitement à base immunitaire, y compris le durvalumab.
• Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab ou au trastuzumab ou à tout excipient.
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 ECG à l'aide de la correction de Fredericia.
• Patients ayant présenté des affections cardiovasculaires non traitées et/ou non contrôlées et/ou présentant un dysfonctionnement cardiaque symptomatique (hypertension non contrôlée, angor instable, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde au cours de l'année précédente ou arythmies cardiaques ventriculaires nécessitant des médicaments, antécédents de conduction auriculo-ventriculaire de 2e ou 3e degré défauts). Les patients doivent avoir une FEVG ≥ 50 %.
• Traitement concomitant avec d'autres médicaments expérimentaux ou thérapie anticancéreuse.
• Patients atteints de maladies graves ou de conditions médicales qui ne permettraient pas de prendre en charge le patient conformément au protocole. Cela inclut, mais n'est pas limité à :
• Antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques importants qui nuiraient à la capacité d'obtenir le consentement ou limiteraient la conformité à l'étude.
• Infection active (y compris tout patient connu pour avoir une hépatite B active, une hépatite C ou un virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou une tuberculose ou toute infection nécessitant un traitement systémique).
• ulcère peptique actif ou gastrite
• Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse (urine ou sérum) prouvé négatif dans les 14 jours précédant l'inscription. Si le test est positif, le test de grossesse peut alors inclure une échographie pour exclure une grossesse si un faux positif est suspecté. Par exemple, lorsque la gonadotrophine chorionique bêta-humaine est élevée et que le partenaire est vasectomisé, cela peut être associé à la production tumorale d'hCG, comme on le voit avec certains cancers. La patiente sera considérée comme éligible si une échographie est négative pour la grossesse.