Дурвалумаб у пациентов с HER-2-положительным метастатическим раком молочной железы, получающих трастузумаб

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически и/или цитологически подтвержденный HER-2-положительный (оцениваемый локально и по текущим критериям ASCO/CAP) рак молочной железы, который является распространенным/метастатическим/рецидивирующим или нерезектабельным и для которого не существует лечебной терапии.
• Пациенты, включенные в когорту RP2D/расширения, должны иметь доступное заболевание, подходящее для биопсии, и дать согласие на биопсию до начала лечения и в конце цикла 1. Всем пациентам настоятельно рекомендуется парная биопсия.
• Наличие клинически и/или рентгенологически подтвержденного заболевания. Все радиологические исследования должны быть выполнены в течение 28 дней до регистрации (в течение 35 дней, если результат отрицательный).

• Все пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с определением RECIST 1.1. Критерии для определения измеримого заболевания следующие:

  • Рентген грудной клетки ≥ 20 мм
  • КТ (с толщиной среза 5 мм) ≥ 10 мм до наибольшего диаметра
  • Физикальный осмотр (с помощью штангенциркуля) ≥ 10 мм
  • Лимфатические узлы по данным КТ размером ≥ 15 мм по короткой оси
• Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности ECOG 0, 1 или 2.

Предыдущая терапия

• Должен иметь предшествующее воздействие таксана, трастузумаба и пертузумаба* и, желательно, также предшествующее воздействие TDM-1.

  • Таксан и пертузумаб могли применяться в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии.
  • Не должны иметь право на дальнейшее лечение трастузумабом в соответствии с провинциальными рекомендациями/фармакологическими справочниками (т.е. пациент ранее получал две линии трастузумаба или лапатиниба).
  • Должен получить хотя бы одну терапию на основе HER-2 в паллиативных условиях. * Примечание: могут быть даны исключения из требования о предварительном пертузумабе. Проконсультируйтесь с CCTG.

Цитотоксическая химиотерапия:

• Количество предшествующих режимов не ограничено.

Другая системная терапия:

• Количество предшествующих режимов не ограничено; однако пациенты, возможно, не проходили предшествующую иммунную терапию.

• Пациенты должны оправиться от всех обратимых токсических явлений, связанных с предшествующей химиотерапией или системной терапией, и иметь адекватное вымывание следующим образом:

  • Самая длинная из следующих:
  • Две недели,
  • 5 периодов полураспада для исследуемых агентов,
  • Стандартная продолжительность цикла стандартной терапии.

• Радиация:

  • Допускается предварительное внешнее лучевое облучение при условии, что между последней дозой облучения и датой регистрации прошло не менее 28 дней (4 недели). Исключения могут быть сделаны для низкодозной немиелосупрессивной лучевой терапии после консультации с NCIC CTG. Сопутствующая лучевая терапия не допускается.

• Операция:

  • Предыдущая операция разрешена при условии, что между любой серьезной операцией и датой регистрации прошло не менее 28 дней (4 недели) и произошло заживление раны.
• Лабораторные требования (должны быть выполнены в течение 7 дней до регистрации)
• Гематология
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 x 109/л
• Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
• Гемоглобин ≥ 90 г/л

• Химия

  • Билирубин ≤ 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы)*
  • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН и ≤ 5,0 х ВГН, если у пациента есть метастазы в печень
  • Креатинин сыворотки < 1,25 x ВГН или: клиренс креатинина** ≥ 40 мл/мин.
• Пациентки детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать как минимум один высокоэффективный метод контрацепции во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы дурвалумаба, а также ознакомиться с инструкцией по применению трастузумаба. Партнеры-мужчины субъекта-женщины и нестерилизованные пациенты-мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив и спермицид во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы дурвалумаба, а также ознакомиться с инструкцией по применению трастузумаба. Женские партнеры субъекта мужского пола должны использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего этого периода. Прекращение контроля над рождаемостью после этого момента следует обсудить с ответственным врачом.
• Субъекты не должны сдавать кровь во время участия в этом исследовании или в течение как минимум 90 дней после последней инфузии дурвалумаба или до времени, указанного в инструкции по применению трастузумаба, в зависимости от того, что наступит дольше.
• Согласие пациента должно быть надлежащим образом получено в соответствии с применимыми местными и нормативными требованиями. Каждый пациент должен подписать форму согласия до регистрации в исследовании и перед тестами, которые считаются специфическими для исследования, чтобы документально подтвердить свое желание участвовать.
• Пациенты, которые не могут дать информированное согласие (т. психически недееспособные пациенты или физически недееспособные, такие как коматозные пациенты) не должны привлекаться к участию в исследовании. Пациенты, дееспособные, но физически неспособные подписать форму согласия, могут получить документ, подписанный их ближайшим родственником или законным опекуном. Каждому пациенту будет предоставлено полное объяснение исследования, прежде чем будет запрошено согласие.
• Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения. Пациенты, зарегистрированные в этом испытании, должны лечиться и наблюдаться в участвующем центре. Это означает, что должны быть разумные географические ограничения (например: 1,5 часа езды) для пациентов, рассматриваемых для участия в этом исследовании.
• В соответствии с политикой CCTG лечение по протоколу должно начаться в течение 5 рабочих дней после регистрации пациента.

Критерий исключения:

• Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, требующие сопутствующей противоопухолевой терапии.
• Пациенты с метастазами в головной мозг имеют право на участие при условии, что они получали лечение, их состояние стабильно (компьютерная томография перед регистрацией обязательна для пациентов с известными метастазами в головной мозг) и пациенты получают стабильную или снижающуюся дозу стероидов (не более эквивалента преднизолона 10 мг).
• Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника (например, колит или болезнь Крона), дивертикулит, за исключением дивертикулеза, глютеновой болезни или других серьезных хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, связанных с диареей), системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом), ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др. ., в течение последних 2 лет до начала лечения. Исключением из этого критерия являются: пациенты с витилиго или алопецией, болезнью Грейвса, гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильный при заместительной гормональной терапии, или псориаз, не требующий системного лечения (в течение последних 2 лет).
• История первичного иммунодефицита, история трансплантации органов, которая требует терапевтической иммуносупрессии и использования иммунодепрессантов в течение 28 дней после регистрации или предшествующая история тяжелой (3 или 4 степени) иммуноопосредованной токсичности от другой иммунотерапии (ПРИМЕЧАНИЕ: Интраназальные/ингаляционные кортикостероиды или системные стероиды, которые не превышают 10 мг/день преднизолона или эквивалентной дозы альтернативного кортикостероида.)
• Живую аттенуированную вакцину вводят в течение 30 дней до регистрации или в течение 30 дней после получения дурвалумаба.
• Любое предыдущее лечение ингибитором PD-1 или PD-L1 или другой иммунологической терапией, включая дурвалумаб.
• История гиперчувствительности к дурвалумабу или трастузумабу или любому вспомогательному веществу.
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥ 470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ с использованием поправки Фредериции.
• Пациенты, перенесшие нелеченые и/или неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания и/или имеющие симптоматическую сердечную дисфункцию (неконтролируемая гипертензия, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение предыдущего года или сердечные желудочковые аритмии, требующие медикаментозного лечения, наличие в анамнезе атриовентрикулярной проводимости 2-й или 3-й степени) дефекты). Пациенты должны иметь ФВ ЛЖ ≥ 50%.
• Одновременное лечение другими исследуемыми препаратами или противораковой терапией.
• Пациенты с серьезными заболеваниями или заболеваниями, которые не позволяют вести пациента в соответствии с протоколом. Это включает, но не ограничивается:
• Наличие в анамнезе значительного неврологического или психического расстройства, которое может ухудшить возможность получения согласия или ограничить соблюдение режима исследования.
• Активная инфекция (включая любого пациента, у которого известно о наличии активного гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), или туберкулеза, или любой инфекции, требующей системной терапии).
• активная язвенная болезнь или гастрит
• Беременные или кормящие женщины. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность (моча или сыворотка) в течение 14 дней до регистрации. Если тест положительный, тест на беременность может включать УЗИ, чтобы исключить беременность, если подозревается ложноположительный результат. Например, когда уровень бета-хорионического гонадотропина человека высок, а у партнера вазэктомия, это может быть связано с продукцией ХГЧ опухолью, что наблюдается при некоторых видах рака. Пациент будет считаться подходящим, если УЗИ покажет отрицательный результат на беременность.