Durvalumab bei Patientinnen mit HER-2-positivem metastasiertem Brustkrebs, die Trastuzumab erhalten

Einschlusskriterien:

• Bei den Patientinnen muss ein histologisch und/oder zytologisch bestätigter HER-2-positiver Brustkrebs (lokal und anhand der aktuellen ASCO/CAP-Kriterien beurteilt) vorliegen, der fortgeschritten/metastasierend/rezidivierend oder inoperabel ist und für den es keine heilende Therapie gibt.
• Patienten, die in die RP2D-/Erweiterungskohorte aufgenommen werden, müssen eine zugängliche Krankheit haben, die für eine Biopsie geeignet ist, und vor der Behandlung und am Ende von Zyklus 1 einer Biopsie zugestimmt haben. Bei allen Patienten werden paarweise Biopsien dringend empfohlen.
• Vorliegen einer klinisch und/oder radiologisch dokumentierten Erkrankung. Alle radiologischen Untersuchungen müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden (innerhalb von 35 Tagen, wenn negativ).

• Alle Patienten müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben. Die Kriterien zur Definition einer messbaren Krankheit sind wie folgt:

  • Röntgenthorax ≥ 20 mm
  • CT-Scan (mit einer Schichtdicke von 5 mm) ≥ 10 mm bis zum längsten Durchmesser
  • Körperliche Untersuchung (mit Messschiebern) ≥ 10 mm
  • Lymphknoten im CT-Scan ≥ 15 mm, gemessen in der kurzen Achse
• Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 haben.

Vorherige Therapie

• Muss zuvor einem Taxan, Trastuzumab und Pertuzumab* ausgesetzt gewesen sein und vorzugsweise auch zuvor TDM-1 ausgesetzt gewesen sein.

  • Taxan und Pertuzumab könnten im adjuvanten oder neoadjuvanten Setting eingesetzt worden sein.
  • Darf nicht für eine weitere Trastuzumab-Behandlung gemäß den Provinz-/Formularrichtlinien in Frage kommen (d. h. Der Patient hatte zuvor zwei Trastuzumab- oder Lapatinib-Linien erhalten.
  • Muss mindestens eine HER-2-basierte Therapie im palliativen Setting erhalten haben. * Hinweis: Ausnahmen von der Anforderung einer vorherigen Pertuzumab-Behandlung können möglich sein. Wenden Sie sich an CCTG.

Zytotoxische Chemotherapie:

• Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der vorherigen Therapien.

Andere systemische Therapie:

• Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der vorherigen Therapien; Allerdings haben die Patienten möglicherweise zuvor keine Immuntherapien erhalten.

• Die Patienten müssen sich von allen reversiblen Toxizitäten im Zusammenhang mit einer vorherigen Chemotherapie oder systemischen Therapie erholt haben und über eine ausreichende Auswaschung wie folgt verfügen:

  • Längster von einem der folgenden:
  • Zwei Wochen,
  • 5 Halbwertszeiten für Ermittler,
  • Standardzykluslänge von Standardtherapien.

• Strahlung:

  • Eine vorherige Bestrahlung mit externen Strahlen ist zulässig, sofern zwischen der letzten Bestrahlungsdosis und dem Datum der Registrierung mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sind. Nach Rücksprache mit NCIC CTG können Ausnahmen für niedrig dosierte, nicht myelosuppressive Strahlentherapie gemacht werden. Eine gleichzeitige Strahlentherapie ist nicht zulässig.

• Operation:

  • Eine vorherige Operation ist zulässig, sofern zwischen der größeren Operation und dem Registrierungsdatum mindestens 28 Tage (4 Wochen) vergangen sind und eine Wundheilung stattgefunden hat.
• Laboranforderungen (muss innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung erfolgen)
• Hämatologie
• Absolute Neutrophile ≥ 1,0 x 109/L
• Blutplättchen ≥ 100 x 109/L
• Hämoglobin ≥ 90 g/L

• Chemie

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts)*
  • AST und ALT ≤ 2,5 x ULN und ≤ 5,0 x ULN, wenn der Patient Lebermetastasen hat
  • Serumkreatinin < 1,25 x ULN oder: Kreatinin-Clearance** ≥ 40 ml/min
• Patientinnen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen während der Studie und 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und die Produktmonographie für Trastuzumab konsultieren. Männliche Partner eines weiblichen Probanden und nicht sterilisierte männliche Patienten, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis ein männliches Kondom plus Spermizid verwenden und die Produktmonographie für Trastuzumab konsultieren. Die Partnerinnen eines männlichen Probanden müssen während dieser Zeit eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Das Absetzen der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden.
• Probanden sollten während der Teilnahme an dieser Studie oder für mindestens 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Infusion oder bis zu dem in der Verschreibungsinformation von Trastuzumab angegebenen Zeitpunkt, je nachdem, welcher Zeitpunkt länger ist, kein Blut spenden.
• Die Zustimmung des Patienten muss entsprechend den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen eingeholt werden. Jeder Patient muss vor der Registrierung für die Studie und vor Tests, die als studienspezifisch gelten, eine Einverständniserklärung unterzeichnen, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren.
• Patienten, die keine informierte Einwilligung geben können (d. h. geistig inkompetente Patienten oder körperlich behinderte Patienten wie komatöse Patienten) dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden. Patienten, die geschäftsfähig, aber körperlich nicht in der Lage sind, die Einwilligungserklärung zu unterzeichnen, können das Dokument von ihrem nächsten Verwandten oder Erziehungsberechtigten unterzeichnen lassen. Bevor die Einwilligung eingeholt wird, erhält jeder Patient eine ausführliche Erläuterung der Studie.
• Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge erreichbar sein. Patienten, die für diese Studie registriert sind, müssen im teilnehmenden Zentrum behandelt und betreut werden. Dies bedeutet, dass den Patienten, die für diese Studie in Betracht gezogen werden, angemessene geografische Grenzen (z. B. 1 ½ Stunden Autofahrt) gesetzt werden müssen.
• Gemäß der CCTG-Richtlinie muss die Protokollbehandlung innerhalb von 5 Arbeitstagen nach der Patientenregistrierung beginnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte, die eine gleichzeitige Krebstherapie erfordern.
• Patienten mit Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, sofern sie behandelt wurden, stabil sind (CT-Scan vor der Aufnahme obligatorisch für Patienten mit bekannten Hirnmetastasen) und Patienten eine stabile oder abnehmende Steroiddosis erhalten (nicht mehr als das Äquivalent von 10 mg Prednison).
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z. B. Kolitis oder Morbus Crohn), Divertikulitis mit Ausnahme von Divertikulose, Zöliakie oder anderen schwerwiegenden chronischen Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen), systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis), rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw ., innerhalb der letzten 2 Jahre vor Behandlungsbeginn. Von diesem Kriterium ausgenommen sind: Patienten mit Vitiligo oder Alopezie, Morbus Basedow, Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatztherapie stabil ist, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert (innerhalb der letzten 2 Jahre).
• Vorgeschichte einer primären Immunschwäche, Vorgeschichte einer Organtransplantation, die eine therapeutische Immunsuppression und den Einsatz von Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung erfordert, oder eine Vorgeschichte schwerer (Grad 3 oder 4) immunvermittelter Toxizität durch andere Immuntherapien (HINWEIS: Intranasale/inhalative Kortikosteroide). oder systemische Steroide, die 10 mg/Tag Prednison oder eine äquivalente Dosis eines alternativen Kortikosteroids nicht überschreiten, sind zulässig.)
• Abgeschwächte Lebendimpfung, verabreicht innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab.
• Jede vorherige Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor oder eine andere immunbasierte Therapie, einschließlich Durvalumab.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder Trastuzumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Mittleres QT-Intervall korrigiert um Herzfrequenz (QTc) ≥ 470 ms, berechnet aus 3 EKGs unter Verwendung der Fredericia-Korrektur.
• Patienten, bei denen unbehandelte und/oder unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufgetreten sind und/oder die eine symptomatische Herzfunktionsstörung haben (unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb des Vorjahres oder Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern, Vorgeschichte einer atrioventrikulären Überleitung 2. oder 3. Grades). Mängel). Die Patienten sollten einen LVEF ≥ 50 % haben.
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen Prüfpräparaten oder einer Krebstherapie.
• Patienten mit schweren Erkrankungen oder Beschwerden, die eine protokollgemäße Behandlung des Patienten nicht zulassen. Dazu gehören unter anderem:
• Vorgeschichte einer schwerwiegenden neurologischen oder psychiatrischen Störung, die die Fähigkeit, eine Einwilligung einzuholen, beeinträchtigen oder die Einhaltung der Studiencompliance einschränken würde.
• Aktive Infektion (einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie an aktiver Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Tuberkulose leiden, oder einer Infektion, die eine systemische Therapie erfordert).
• aktive Magengeschwürerkrankung oder Gastritis
• Schwangere oder stillende Frauen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung ein Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) mit negativem Ergebnis vorliegen. Wenn der Test positiv ausfällt, kann der Schwangerschaftstest eine Ultraschalluntersuchung umfassen, um bei Verdacht auf ein falsch positives Ergebnis eine Schwangerschaft auszuschließen. Wenn zum Beispiel das humane Beta-Choriongonadotropin hoch ist und der Partner einer Vasektomie unterzogen wird, kann dies mit der Tumorproduktion von hCG verbunden sein, wie es bei einigen Krebsarten der Fall ist. Die Patientin gilt als geeignet, wenn ein Ultraschall negativ auf eine Schwangerschaft hindeutet.