Durvalumab hos patienter med HER-2 positiv metastaserad bröstcancer som får Trastuzumab

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad HER-2-positiv (bedömd lokalt och enligt nuvarande ASCO/CAP-kriterier) bröstcancer som är avancerad/metastaserande/recidiverande eller icke-opererbar och för vilken det inte finns någon botande behandling.
• Patienter som är inskrivna i RP2D/expansionskohorten måste ha tillgänglig sjukdom som är lämplig för biopsi och ha samtyckt till biopsi före behandling och i slutet av cykel 1. Parade biopsier rekommenderas starkt till alla patienter.
• Förekomst av kliniskt och/eller radiologiskt dokumenterad sjukdom. Alla radiologistudier måste utföras inom 28 dagar före registrering (inom 35 dagar om negativa).

• Alla patienter måste ha en mätbar sjukdom enligt definitionen i RECIST 1.1. Kriterierna för att definiera mätbar sjukdom är följande:

  • Bröströntgen ≥ 20 mm
  • CT-skanning (med skivtjocklek på 5 mm) ≥ 10 mm till längsta diameter
  • Fysisk undersökning (med bromsok) ≥ 10 mm
  • Lymfkörtlar genom CT-skanning ≥ 15 mm till mätt i kort axel
• Patienterna måste vara ≥ 18 år gamla.
• Patienterna måste ha en ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2.

Tidigare terapi

• Måste ha varit exponering för taxan, trastuzumab och pertuzumab* och helst även tidigare exponering för TDM-1.

  • Taxan och pertuzumab kan ha varit i adjuvant eller neoadjuvant miljö.
  • Får inte vara berättigad till ytterligare trastuzumab-behandling enligt provinsiella/formelriktlinjer (dvs. patienten har haft två tidigare linjer av antingen trastuzumab eller lapatinib).
  • Måste ha fått minst en HER-2-baserad behandling i palliativ miljö. * Obs: undantag från kravet på tidigare pertuzumab kan ges. Rådfråga CCTG.

Cytotoxisk kemoterapi:

• Det finns ingen gräns för antalet tidigare kurer.

Annan systemisk terapi:

• Det finns ingen gräns för antalet tidigare kurer; dock kan det hända att patienter inte har haft tidigare immunterapier.

• Patienterna måste ha återhämtat sig från all reversibel toxicitet relaterad till tidigare kemoterapi eller systemisk terapi och ha adekvat tvättning enligt följande:

  • Den längsta av något av följande:
  • Två veckor,
  • 5 halveringstider för undersökningsmedel,
  • Standardcykellängd för standardterapier.

• Strålning:

  • Tidigare extern strålstrålning är tillåten under förutsättning att det har gått minst 28 dagar (4 veckor) mellan sista stråldos och registreringsdatum. Undantag kan göras för lågdos, icke-myelosuppressiv strålbehandling efter samråd med NCIC CTG. Samtidig strålbehandling är inte tillåten.

• Kirurgi:

  • Tidigare operation är tillåten under förutsättning att det har gått minst 28 dagar (4 veckor) mellan en större operation och registreringsdatum och att sårläkning har skett.
• Laboratoriekrav (måste göras inom 7 dagar före registrering)
• Hematologi
• Absoluta neutrofiler ≥ 1,0 x 109/L
• Trombocyter ≥ 100 x 109/L
• Hemoglobin ≥ 90 g/L

• Kemi

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (övre normalgräns)*
  • ASAT och ALAT ≤ 2,5 x ULN & ≤ 5,0 x ULN om patienten har levermetastaser
  • Serumkreatinin < 1,25 x ULN eller: Kreatininclearance** ≥ 40 mL/min
• Kvinnliga fertila patienter som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste använda minst en mycket effektiv preventivmetod under studien och i 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab och konsultera produktmonografin för trastuzumab. Manliga partner till en kvinnlig försöksperson och icke-steriliserade manliga patienter som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda manlig kondom plus spermiedödande medel under studien och i 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab och konsultera produktmonografin för trastuzumab. Kvinnliga partners till en manlig försöksperson måste använda en mycket effektiv preventivmetod under denna period. Upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare.
• Försökspersoner bör inte donera blod medan de deltar i denna studie, eller under minst 90 dagar efter den sista infusionen av durvalumab, eller tills den tidpunkt som anges i förskrivningsinformationen för trastuzumab, beroende på vilket som inträffar längst.
• Patientsamtycke måste erhållas på lämpligt sätt i enlighet med tillämpliga lokala och regulatoriska krav. Varje patient måste underteckna ett samtyckesformulär före registrering i prövningen och före tester som anses vara studiespecifika för att dokumentera sin vilja att delta.
• Patienter som inte kan ge informerat samtycke (dvs. mentalt inkompetenta patienter eller fysiskt inkapabla patienter, såsom patienter i koma) ska inte rekryteras till studien. Patienter som är kompetenta men fysiskt oförmögna att underteckna samtyckesformuläret kan få dokumentet undertecknat av sin närmaste släkting eller vårdnadshavare. Varje patient kommer att få en fullständig förklaring av studien innan samtycke begärs.
• Patienterna ska vara tillgängliga för behandling och uppföljning. Patienter som är registrerade i denna prövning måste behandlas och följas på det deltagande centrumet. Detta innebär att det måste finnas rimliga geografiska gränser (till exempel: 1 ½ timmes körsträcka) för patienter som övervägs för denna prövning.
• I enlighet med CCTG-policyn ska protokollbehandling påbörjas inom 5 arbetsdagar efter patientregistrering.

Exklusions kriterier:

• Patienter med en historia av andra maligniteter som kräver samtidig anticancerterapi.
• Patienter med hjärnmetastaser är berättigade förutsatt att de har behandlats, är stabila (CT-skanning före inskrivning obligatorisk för patienter med kända hjärnmetastaser) och patienter får en stabil eller minskande dos av steroider (högst motsvarande prednison 10 mg).
• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom (t. kolit eller Crohns sjukdom), divertikulit med undantag för divertikulos, celiaki eller andra allvarliga gastrointestinala kroniska tillstånd förknippade med diarré), systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom (granulomatos med polyangit), reumatoid artrit, hypofysisk artrit, etc. ., inom de senaste 2 åren före behandlingens början. Följande är undantag från detta kriterium: patienter med vitiligo eller alopeci, Graves sjukdom, hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabil på hormonersättning, eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren).
• Historik med primär immunbrist, anamnes på organtransplantationer som kräver terapeutisk immunsuppression och användning av immunsuppressiva medel inom 28 dagar efter registrering eller en tidigare historia av allvarlig (grad 3 eller 4) immunmedierad toxicitet från annan immunterapi (OBS: Intranasala/inhalerade kortikosteroider eller systemiska steroider som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande dos av en alternativ kortikosteroid är tillåtna.)
• Levande försvagad vaccination ges inom 30 dagar före registrering eller inom 30 dagar efter mottagande av durvalumab.
• All tidigare behandling med en PD-1- eller PD-L1-hämmare, eller annan immunbaserad terapi inklusive durvalumab.
• Anamnes med överkänslighet mot durvalumab eller trastuzumab eller något hjälpämne.
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥ 470 ms beräknat från 3 EKG med hjälp av Fredericias Correction.
• Patienter som har upplevt obehandlade och/eller okontrollerade kardiovaskulära tillstånd och/eller har symtomatisk hjärtdysfunktion (okontrollerad hypertoni, instabil angina, kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt under det föregående året eller hjärtventrikulära arytmier som kräver medicinering, anamnes på 2:a eller 3:e gradens överledning vid ventrikel defekter). Patienterna ska ha en LVEF ≥ 50 %.
• Samtidig behandling med andra prövningsläkemedel eller anti-cancerterapi.
• Patienter med allvarliga sjukdomar eller medicinska tillstånd som inte skulle tillåta patienten att hanteras enligt protokollet. Detta inkluderar men är inte begränsat till:
• Historik med betydande neurologisk eller psykiatrisk störning som skulle försämra förmågan att erhålla samtycke eller begränsa efterlevnaden av studieefterlevnad.
• Aktiv infektion (inklusive alla patienter som är kända för att ha aktiv hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV) eller tuberkulos eller någon infektion som kräver systemisk behandling).
• aktiv magsårsjukdom eller gastrit
• Gravida eller ammande kvinnor. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett graviditetstest (urin eller serum) visat negativt inom 14 dagar före registrering. Om testet är positivt kan graviditetstestet inkludera ett ultraljud för att utesluta graviditet om ett falskt positivt misstänks. Till exempel, när beta-humant koriongonadotropin är högt och partnern vasektomiseras, kan det vara associerat med tumörproduktion av hCG, vilket ses med vissa cancerformer. Patienten kommer att anses vara berättigad om ett ultraljud är negativt för graviditet.