Durvalumab hos patienter med HER-2 positiv metastatisk brystkræft, der modtager Trastuzumab

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk og/eller cytologisk bekræftet HER-2-positiv (vurderet lokalt og efter gældende ASCO/CAP-kriterier) brystkræft, som er fremskreden/metastatisk/tilbagevendende eller ikke-opererbar, og for hvilken der ikke findes helbredende behandling.
• Patienter, der er tilmeldt RP2D/ekspansionskohorten, skal have tilgængelig sygdom, der er egnet til biopsi, og have givet samtykke til biopsi før behandling og ved afslutningen af ​​cyklus 1. Parrede biopsier anbefales kraftigt til alle patienter.
• Tilstedeværelse af klinisk og/eller radiologisk dokumenteret sygdom. Alle røntgenundersøgelser skal udføres inden for 28 dage før registrering (inden for 35 dage, hvis negative).

• Alle patienter skal have målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1. Kriterierne for at definere målbar sygdom er som følger:

  • Røntgen thorax ≥ 20 mm
  • CT-scanning (med skivetykkelse på 5 mm) ≥ 10 mm til længste diameter
  • Fysisk undersøgelse (ved hjælp af skydelære) ≥ 10 mm
  • Lymfeknuder ved CT-scanning ≥ 15 mm til målt i kort akse
• Patienter skal være ≥ 18 år.
• Patienter skal have en ECOG-præstationsstatus på 0, 1 eller 2.

Tidligere terapi

• Skal have været udsat for en taxan, trastuzumab og pertuzumab* og helst også tidligere udsat for TDM-1.

  • Taxan og pertuzumab kan have været i adjuverende eller neoadjuverende omgivelser.
  • Må ikke være berettiget til yderligere trastuzumab-behandling i henhold til provins-/formularretningslinjer (dvs. patienten har haft to tidligere linjer med enten trastuzumab eller lapatinib).
  • Skal have modtaget mindst én HER-2-baseret behandling i palliative omgivelser. * Bemærk: der kan gives undtagelser fra kravet om forudgående pertuzumab. Kontakt CCTG.

Cytotoksisk kemoterapi:

• Der er ingen grænse for antallet af tidligere regimer.

Anden systemisk terapi:

• Der er ingen grænse for antallet af tidligere regimer; dog kan patienter ikke have haft tidligere immunterapier.

• Patienterne skal være kommet sig over al reversibel toksicitet relateret til tidligere kemoterapi eller systemisk terapi og have tilstrækkelig udvaskning som følger:

  • Længste af en af ​​følgende:
  • To uger,
  • 5 halveringstider for forsøgsmidler,
  • Standard cykluslængde for standardterapier.

• Stråling:

  • Forudgående ekstern strålestråling er tilladt, forudsat at der er gået minimum 28 dage (4 uger) mellem sidste stråledosis og registreringsdato. Der kan gøres undtagelser for lavdosis, ikke-myelosuppressiv strålebehandling efter konsultation med NCIC CTG. Samtidig strålebehandling er ikke tilladt.

• Kirurgi:

  • Tidligere operation er tilladt, forudsat at der er gået minimum 28 dage (4 uger) mellem enhver større operation og registreringsdato, og at sårheling er sket.
• Laboratoriekrav (skal ske inden for 7 dage før registrering)
• Hæmatologi
• Absolutte neutrofiler ≥ 1,0 x 109/L
• Blodplader ≥ 100 x 109/L
• Hæmoglobin ≥ 90 g/L

• Kemi

  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (øvre grænse for normal)*
  • ASAT og ALAT ≤ 2,5 x ULN & ≤ 5,0 x ULN, hvis patienten har levermetastaser
  • Serumkreatinin < 1,25 x ULN eller: Kreatininclearance** ≥ 40 ml/min.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst én yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab og konsultere produktmonografien for trastuzumab. Mandlige partnere til en kvindelig forsøgsperson og ikke-steriliserede mandlige patienter, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge mandligt kondom plus spermicid under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab og konsultere produktmonografi for trastuzumab. Kvindelige partnere til en mandlig forsøgsperson skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode. Ophør af prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge.
• Forsøgspersoner bør ikke donere blod, mens de deltager i denne undersøgelse, eller i mindst 90 dage efter den sidste infusion af durvalumab, eller indtil det tidspunkt, der er angivet i ordinationsoplysningerne for trastuzumab, alt efter hvad der indtræffer længst.
• Patientsamtykke skal indhentes passende i overensstemmelse med gældende lokale og lovmæssige krav. Hver patient skal underskrive en samtykkeerklæring inden registrering i forsøget og forud for tests, der anses for at være undersøgelsesspecifikke for at dokumentere deres villighed til at deltage.
• Patienter, der ikke kan give informeret samtykke (dvs. mentalt inkompetente patienter eller fysisk invalide patienter, såsom komatøse patienter) skal ikke rekrutteres til undersøgelsen. Patienter, der er kompetente, men fysisk ude af stand til at underskrive samtykkeerklæringen, kan få dokumentet underskrevet af deres nærmeste pårørende eller værge. Hver patient vil få en fuldstændig forklaring af undersøgelsen, før der anmodes om samtykke.
• Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning. Patienter, der er registreret i dette forsøg, skal behandles og følges på det deltagende center. Dette indebærer, at der skal være rimelige geografiske grænser (for eksempel: 1 ½ times kørselsafstand) på patienter, der overvejes til dette forsøg.
• I overensstemmelse med CCTG-politikken skal protokolbehandling påbegyndes inden for 5 arbejdsdage efter patientregistrering.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med en anamnese med andre maligne sygdomme, der kræver samtidig anticancerbehandling.
• Patienter med hjernemetastaser er berettigede, forudsat at de er blevet behandlet, er stabile (CT-scanning før tilmelding obligatorisk for patienter med kendte hjernemetastaser) og patienter er på en stabil eller faldende dosis af steroider (ikke mere end svarende til prednison 10 mg).
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis eller Crohns sygdom), diverticulitis med undtagelse af divertikulose, cøliaki eller andre alvorlige gastrointestinale kroniske tilstande forbundet med diarré), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitis), leddegigt, uveitis, etc. ., inden for de seneste 2 år forud for behandlingsstart. Følgende er undtagelser fra dette kriterium: patienter med vitiligo eller alopeci, Graves' sygdom, hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonsubstitution eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling (inden for de seneste 2 år).
• Anamnese med primær immundefekt, anamnese med organtransplantation, der kræver terapeutisk immunsuppression og brug af immunsuppressive midler inden for 28 dage efter registrering eller en tidligere historie med alvorlig (grad 3 eller 4) immunmedieret toksicitet fra anden immunterapi (BEMÆRK: Intranasale/inhalerede kortikosteroider eller systemiske steroider, der ikke overstiger 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende dosis af et alternativt kortikosteroid, er tilladt.)
• Levende svækket vaccination administreret inden for 30 dage før registrering eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab.
• Enhver tidligere behandling med en PD-1- eller PD-L1-hæmmer eller anden immunbaseret behandling inklusive durvalumab.
• Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab eller trastuzumab eller ethvert hjælpestof.
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er ved brug af Fredericias Korrektion.
• Patienter, der har oplevet ubehandlede og/eller ukontrollerede kardiovaskulære tilstande og/eller har symptomatisk hjertedysfunktion (ukontrolleret hypertension, ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for det foregående år eller hjerteventrikulære arytmier, der kræver medicin, anamnese med 2. eller 3. grads overledning atrioventrikulært defekter). Patienterne skal have en LVEF ≥ 50 %.
• Samtidig behandling med andre forsøgslægemidler eller kræftbehandling.
• Patienter med alvorlige sygdomme eller medicinske tilstande, som ikke ville tillade patienten at blive behandlet i henhold til protokollen. Dette omfatter, men er ikke begrænset til:
• Anamnese med betydelig neurologisk eller psykiatrisk lidelse, som ville svække evnen til at indhente samtykke eller begrænse overholdelse af undersøgelsescompliance.
• Aktiv infektion (herunder enhver patient, der vides at have aktiv hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) eller tuberkulose eller enhver infektion, der kræver systemisk behandling).
• aktiv mavesår eller gastritis
• Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en graviditetstest (urin eller serum) bevist negativ inden for 14 dage før registrering. Hvis testen er positiv, kan graviditetstest inkludere en ultralyd for at udelukke graviditet, hvis der er mistanke om en falsk positiv. For eksempel, når beta-humant choriongonadotropin er højt, og partneren er vasektomiseret, kan det være forbundet med tumorproduktion af hCG, som det ses ved nogle kræftformer. Patienten vil blive betragtet som berettiget, hvis en ultralyd er negativ for graviditet.