Durvalumab in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER-2 positivo che ricevono trastuzumab

Criterio di inclusione:

• - I pazienti devono avere un carcinoma mammario HER-2 positivo istologicamente e/o citologicamente confermato (valutato localmente e secondo gli attuali criteri ASCO/CAP), avanzato/metastatico/ricorrente o non resecabile e per il quale non esiste alcuna terapia curativa.
• I pazienti arruolati nella coorte RP2D / espansione devono avere una malattia accessibile adatta alla biopsia e aver acconsentito alla biopsia prima del trattamento e alla fine del ciclo 1. Le biopsie accoppiate sono fortemente raccomandate in tutti i pazienti.
• Presenza di malattia documentata clinicamente e/o radiologicamente. Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 28 giorni prima della registrazione (entro 35 giorni se negativi).

• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile come definita da RECIST 1.1. I criteri per definire la malattia misurabile sono i seguenti:

  • Radiografia del torace ≥ 20 mm
  • Scansione TC (con spessore della sezione di 5 mm) ≥ 10 mm al diametro più lungo
  • Esame fisico (usando calibri) ≥ 10 mm
  • Linfonodi alla scansione TC ≥ 15 mm misurati in asse corto
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni.
• I pazienti devono avere un performance status ECOG di 0, 1 o 2.

Terapia precedente

• Deve aver avuto una precedente esposizione a un taxano, trastuzumab e pertuzumab* e preferibilmente anche una precedente esposizione a TDM-1.

  • Il taxano e il pertuzumab potrebbero essere stati nel setting adiuvante o neoadiuvante.
  • Non essere idoneo per un ulteriore trattamento con trastuzumab secondo le linee guida provinciali/del formulario (ad es. paziente ha avuto due linee precedenti di trastuzumab o lapatinib).
  • Deve aver ricevuto almeno una terapia a base di HER-2 in ambito palliativo. * Nota: possono essere fornite eccezioni al requisito per il precedente pertuzumab. Consulta CCTG.

Chemioterapia citotossica:

• Non c'è limite al numero di regimi precedenti.

Altra terapia sistemica:

• Non c'è limite al numero di regimi precedenti; tuttavia, i pazienti potrebbero non aver ricevuto precedenti terapie immunitarie.

• I pazienti devono essersi ripresi da tutta la tossicità reversibile correlata alla precedente chemioterapia o terapia sistemica e avere un adeguato washout come segue:

  • Il più lungo di uno dei seguenti:
  • Due settimane,
  • 5 tempi di dimezzamento per gli agenti sperimentali,
  • Durata del ciclo standard delle terapie standard.

• Radiazione:

  • È consentita una precedente radioterapia esterna a condizione che siano trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) tra l'ultima dose di radiazione e la data di registrazione. Possono essere fatte eccezioni per la radioterapia a basso dosaggio, non mielosoppressiva, previa consultazione con NCIC CTG. La radioterapia concomitante non è consentita.

• Chirurgia:

  • È consentito un precedente intervento chirurgico a condizione che siano trascorsi almeno 28 giorni (4 settimane) tra qualsiasi intervento chirurgico importante e la data di registrazione e che si sia verificata la guarigione della ferita.
• Requisiti di laboratorio (devono essere completati entro 7 giorni prima della registrazione)
• Ematologia
• Neutrofili assoluti ≥ 1,0 x 109/L
• Piastrine ≥ 100 x 109/L
• Emoglobina ≥ 90 g/L

• Chimica

  • Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (limite superiore della norma)*
  • AST e ALT ≤ 2,5 x ULN e ≤ 5,0 x ULN se il paziente ha metastasi epatiche
  • Creatinina sierica < 1,25 x ULN o: Clearance della creatinina** ≥ 40 mL/min
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab e consultare la monografia del prodotto per trastuzumab. I partner maschi di un soggetto di sesso femminile e i pazienti di sesso maschile non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare preservativo maschile più spermicida durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab e consultare la monografia del prodotto per trastuzumab. Le partner di sesso femminile di un soggetto di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutto questo periodo. La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile.
• I soggetti non devono donare il sangue durante la partecipazione a questo studio, o per almeno 90 giorni dopo l'ultima infusione di durvalumab, o fino al tempo specificato nelle informazioni sulla prescrizione di trastuzumab, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Il consenso del paziente deve essere ottenuto in modo appropriato in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili. Ogni paziente deve firmare un modulo di consenso prima della registrazione alla sperimentazione e prima dei test considerati specifici dello studio per documentare la propria disponibilità a partecipare.
• Pazienti che non possono dare il consenso informato (es. i pazienti mentalmente incompetenti o quelli fisicamente incapaci come i pazienti in coma) non devono essere reclutati nello studio. I pazienti competenti ma fisicamente impossibilitati a firmare il modulo di consenso possono far firmare il documento dal parente più stretto o dal tutore legale. Ad ogni paziente verrà fornita una spiegazione completa dello studio prima che venga richiesto il consenso.
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I pazienti iscritti a questa sperimentazione devono essere curati e seguiti presso il centro partecipante. Ciò implica che devono esserci limiti geografici ragionevoli (ad esempio: 1 ora e mezza di distanza in auto) posti ai pazienti presi in considerazione per questo studio.
• In conformità con la politica CCTG, il trattamento del protocollo deve iniziare entro 5 giorni lavorativi dalla registrazione del paziente.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altri tumori maligni che richiedono una terapia antitumorale concomitante.
• I pazienti con metastasi cerebrali sono idonei a condizione che siano stati trattati, siano stabili (scansione TC prima dell'arruolamento obbligatoria per i pazienti con metastasi cerebrali note) e che i pazienti assumano una dose stabile o decrescente di steroidi (non più dell'equivalente di prednisone 10 mg).
• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite o morbo di Crohn), diverticolite ad eccezione di diverticolosi, celiachia o altre gravi condizioni croniche gastrointestinali associate a diarrea), lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite), artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc. ., negli ultimi 2 anni prima dell'inizio del trattamento. Fanno eccezione a questo criterio: pazienti con vitiligine o alopecia, morbo di Graves, ipotiroidismo (ad es. dopo la sindrome di Hashimoto) stabile con terapia ormonale sostitutiva, o psoriasi che non richiede trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni).
• Storia di immunodeficienza primaria, storia di trapianto d'organo che richiede immunosoppressione terapeutica e uso di agenti immunosoppressori entro 28 giorni dalla registrazione o precedente storia di grave (grado 3 o 4) tossicità immunomediata da altra terapia immunitaria (NOTA: corticosteroidi intranasali/inalatori o steroidi sistemici che non superino i 10 mg/die di prednisone o una dose equivalente di un corticosteroide alternativo.)
• Vaccinazione viva attenuata somministrata entro 30 giorni prima della registrazione o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab.
• Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore PD-1 o PD-L1 o altra terapia a base immunitaria incluso durvalumab.
• Storia di ipersensibilità a durvalumab o trastuzumab o qualsiasi eccipiente.
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥ 470 ms calcolato da 3 ECG utilizzando la correzione di Fredericia.
• Pazienti che hanno manifestato condizioni cardiovascolari non trattate e/o non controllate e/o hanno disfunzione cardiaca sintomatica (ipertensione incontrollata, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio nell'anno precedente o aritmie ventricolari cardiache che richiedono farmaci, anamnesi di conduzione atrioventricolare di 2° o 3° grado difetti). I pazienti devono avere una LVEF ≥ 50%.
• Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o terapia antitumorale.
• Pazienti con malattie gravi o condizioni mediche che non consentirebbero di gestire il paziente secondo il protocollo. Questo include ma non è limitato a:
• - Anamnesi di disturbo neurologico o psichiatrico significativo che comprometterebbe la capacità di ottenere il consenso o limiterebbe la conformità con la conformità allo studio.
• Infezione attiva (incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B attiva, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o la tubercolosi o qualsiasi infezione che richieda una terapia sistemica).
• ulcera peptica attiva o gastrite
• Donne in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza (urina o siero) risultato negativo entro 14 giorni prima della registrazione. Se il test è positivo, il test di gravidanza può quindi includere un'ecografia per escludere la gravidanza se si sospetta un falso positivo. Ad esempio, quando la gonadotropina corionica beta-umana è alta e il partner viene vasectomizzato, può essere associato alla produzione tumorale di hCG, come si è visto con alcuni tipi di cancro. La paziente sarà considerata idonea se un'ecografia è negativa per la gravidanza.