Durvalumab 治疗接受曲妥珠单抗治疗的 HER-2 阳性转移性乳腺癌患者

纳入标准：

• 患者必须具有经组织学和/或细胞学证实的 HER-2 阳性（根据当地和当前 ASCO/CAP 标准评估）的晚期/转移性/复发性或不可切除且尚无治愈疗法的乳腺癌。
• 入组 RP2D/扩展队列的患者必须患有适合活检的可及疾病，并同意在治疗前和第 1 周期结束时进行活检。 强烈建议对所有患者进行配对活检。
• 存在临床和/或放射学记录的疾病。 所有放射学研究必须在注册前 28 天内进行（如果阴性则在 35 天内）。

• 所有患者都必须患有 RECIST 1.1 定义的可测量疾病。 定义可测量疾病的标准如下：

  • 胸透 ≥ 20 mm
  • CT扫描（层厚5mm）≥10mm至最长径
  • 体检（用卡尺）≥10mm
  • CT 扫描淋巴结 ≥ 15 mm 以短轴测量
• 患者必须年满 18 岁。
• 患者的 ECOG 体能状态必须为 0、1 或 2。

以前的治疗

• 必须事先接触过紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗*，最好还接触过 TDM-1。

  • 紫杉烷和帕妥珠单抗可能已用于辅助或新辅助治疗。
  • 根据省/处方指南（即 患者之前有两条曲妥珠单抗或拉帕替尼线）。
  • 必须在姑息治疗中接受过至少一种基于 HER-2 的治疗。 * 注意：可能会给出先前帕妥珠单抗要求的例外情况。 咨询CCTG。

细胞毒性化疗：

• 先前方案的数量没有限制。

其他全身治疗：

• 既往方案的数量没有限制；然而，患者之前可能没有接受过免疫治疗。

• 患者必须已从与既往化疗或全身治疗相关的所有可逆毒性中恢复过来，并按如下方式进行充分清除：

  • 最长的以下之一：
  • 两个星期，
  • 研究药物的 5 个半衰期，
  • 标准疗法的标准周期长度。

• 辐射：

  • 如果在最后一次辐射剂量和登记日期之间至少间隔了 28 天（4 周），则允许事先进行外部束辐射。 在咨询 NCIC CTG 后，低剂量、非骨髓抑制性放疗可能会例外。 不允许同时放疗。

• 外科手术：

  • 如果任何大手术和登记日期之间至少间隔 28 天（4 周）并且伤口已经愈合，则允许之前的手术。
• 实验室要求（必须在注册前 7 天内完成）
• 血液学
• 绝对中性粒细胞 ≥ 1.0 x 109/L
• 血小板 ≥ 100 x 109/L
• 血红蛋白 ≥ 90 克/升

• 化学

  • 胆红素 ≤ 1.5 x ULN（正常上限）*
  • AST 和 ALT ≤ 2.5 x ULN & ≤ 5.0 x ULN 如果患者有肝转移
  • 血清肌酐 < 1.25 x ULN 或：肌酐清除率** ≥ 40 mL/min
• 与未绝育男性伴侣发生性行为的有生育能力的女性患者必须在研究期间和最后一剂 durvalumab 后 90 天内至少使用一种高效避孕方法，并查阅曲妥珠单抗的产品专论。 女性受试者的男性伴侣和与有生育潜力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性患者必须在研究期间使用男用避孕套加杀精子剂，并在最后一剂 durvalumab 后 90 天内使用，并查阅曲妥珠单抗的产品专论。 在此期间，男性受试者的女性伴侣必须使用高效的避孕方法。 在此之后停止节育应与负责的医生讨论。
• 受试者在参与本研究期间或在最后一次输注 durvalumab 后至少 90 天内或在曲妥珠单抗处方信息中指定的时间之前（以时间最长者为准）不应献血。
• 必须根据适用的当地和监管要求适当获得患者同意。 每个患者必须在注册试验之前和在被认为是特定研究的测试之前签署同意书，以记录他们参与的意愿。
• 不能给予知情同意的患者（即 精神上无能力的患者，或身体无行为能力的患者，如昏迷患者）不得被招募到研究中。 有能力但身体无法签署同意书的患者可以让其最近的亲属或法定监护人在文件上签字。 在请求同意之前，将向每位患者提供对研究的完整解释。
• 患者必须易于接受治疗和跟进。 在此试验中注册的患者必须在参与中心接受治疗和随访。 这意味着必须对考虑参加此试验的患者设置合理的地理限制（例如：1.5 小时的车程）。
• 根据 CCTG 政策，协议治疗将在患者登记后的 5 个工作日内开始。

排除标准：

• 有其他恶性肿瘤病史需要同时进行抗癌治疗的患者。
• 脑转移患者符合条件，前提是他们已经接受治疗，病情稳定（对于已知脑转移的患者，必须在入组前进行 CT 扫描）并且患者正在服用稳定剂量或递减剂量的类固醇（不超过相当于泼尼松 10 毫克）。
• 活动性或先前记录的自身免疫或炎症性疾病（包括炎症性肠病（例如 结肠炎或克罗恩病）、憩室炎（憩室病除外）、乳糜泻或其他与腹泻相关的严重胃肠道慢性疾病）、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征（肉芽肿性多血管炎）、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等., 在治疗开始前的过去 2 年内。 以下是该标准的例外情况：患有白斑病或脱发、Graves 病、甲状腺功能减退症（例如 桥本综合征后）激素替代治疗稳定，或不需要全身治疗的牛皮癣（过去 2 年内）。
• 原发性免疫缺陷病史、需要治疗性免疫抑制的器官移植病史以及在注册后 28 天内使用免疫抑制剂或其他免疫疗法的严重（3 级或 4 级）免疫介导毒性病史（注意：鼻内/吸入皮质类固醇或不超过 10 毫克/天泼尼松或等效剂量的替代皮质类固醇的全身性类固醇是允许的。）
• 在注册前 30 天内或接受 durvalumab 后 30 天内接种减毒活疫苗。
• 任何先前使用 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂的治疗，或其他基于免疫的治疗，包括 durvalumab。
• 对度伐鲁单抗或曲妥珠单抗或任何赋形剂过敏史。
• 使用 Fredericia's Correction 从 3 个 ECG 计算得出的针对心率 (QTc) ≥ 470 ms 校正的平均 QT 间期。
• 经历过未经治疗和/或不受控制的心血管疾病和/或有症状性心功能障碍（不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、前一年内心肌梗死或需要药物治疗的心室心律失常、2 度或 3 度房室传导病史的患者缺陷）。 患者的 LVEF 应≥ 50%。
• 与其他研究药物或抗癌疗法同时治疗。
• 患有严重疾病或医疗条件不允许根据协议对患者进行管理的患者。 这包括但不限于：
• 严重神经或精神疾病的病史会损害获得同意的能力或限制对研究依从性的依从性。
• 活动性感染（包括任何已知患有活动性乙型肝炎、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或肺结核或任何需要全身治疗的感染的患者）。
• 活动性消化性溃疡病或胃炎
• 孕妇或哺乳期妇女。 育龄妇女必须在登记前 14 天内进行妊娠试验（尿液或血清）证明为阴性。 如果检测呈阳性，则妊娠检测可能包括超声检查，以在怀疑假阳性时排除妊娠。 例如，当 β-人绒毛膜促性腺激素较高且伴侣已切除输精管时，它可能与 hCG 的肿瘤产生有关，如某些癌症所见。 如果超声波对怀孕呈阴性，则患者将被视为符合条件。