Durvalumab en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER-2 que reciben trastuzumab

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de mama HER-2 positivo confirmado histológica y/o citológicamente (evaluado localmente y según los criterios actuales de ASCO/CAP) que sea avanzado/metastásico/recurrente o irresecable y para el cual no exista una terapia curativa.
• Los pacientes inscritos en la cohorte RP2D/expansión deben tener una enfermedad accesible apta para biopsia y haber dado su consentimiento para la biopsia antes del tratamiento y al final del ciclo 1. Se recomiendan enfáticamente biopsias pareadas en todos los pacientes.
• Presencia de enfermedad documentada clínica y/o radiológicamente. Todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 28 días anteriores al registro (dentro de los 35 días si es negativo).

• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por RECIST 1.1. Los criterios para definir enfermedad medible son los siguientes:

  • Radiografía de tórax ≥ 20 mm
  • Tomografía computarizada (con espesor de corte de 5 mm) ≥ 10 mm al diámetro más largo
  • Examen físico (usando calibradores) ≥ 10 mm
  • Ganglios linfáticos por tomografía computarizada ≥ 15 mm para medir en eje corto
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad.
• Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.

Terapia previa

• Debe haber tenido exposición previa a un taxano, trastuzumab y pertuzumab* y preferiblemente también exposición previa a TDM-1.

  • El taxano y el pertuzumab pueden haber estado en el entorno adyuvante o neoadyuvante.
  • No debe ser elegible para un tratamiento posterior con trastuzumab según las pautas provinciales/del formulario (es decir, el paciente ha tenido dos líneas previas de trastuzumab o lapatinib).
  • Debe haber recibido al menos una terapia basada en HER-2 en el entorno paliativo. * Nota: se pueden dar excepciones al requisito de pertuzumab previo. Consultar CCTG.

Quimioterapia citotóxica:

• No hay límite para el número de regímenes anteriores.

Otra terapia sistémica:

• No hay límite para el número de regímenes anteriores; sin embargo, es posible que los pacientes no hayan recibido terapias inmunitarias previas.

• Los pacientes deben haberse recuperado de toda la toxicidad reversible relacionada con la quimioterapia previa o la terapia sistémica y tener un lavado adecuado de la siguiente manera:

  • El más largo de uno de los siguientes:
  • Dos semanas,
  • 5 vidas medias para agentes en investigación,
  • Duración del ciclo estándar de las terapias estándar.

• Radiación:

  • Se permite la radiación externa previa siempre que hayan transcurrido un mínimo de 28 días (4 semanas) entre la última dosis de radiación y la fecha de registro. Se pueden hacer excepciones para la radioterapia no mielosupresora de dosis baja después de consultar con NCIC CTG. No se permite la radioterapia concurrente.

• Cirugía:

  • Se permite la cirugía previa siempre que hayan transcurrido un mínimo de 28 días (4 semanas) entre cualquier cirugía mayor y la fecha de registro, y que se haya producido la cicatrización de la herida.
• Requisitos de laboratorio (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la inscripción)
• Hematología
• Neutrófilos absolutos ≥ 1,0 x 109/L
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Hemoglobina ≥ 90 g/L

• Química

  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (límite superior de lo normal)*
  • AST y ALT ≤ 2,5 x ULN y ≤ 5,0 x ULN si el paciente tiene metástasis hepáticas
  • Creatinina sérica < 1,25 x LSN o: Aclaramiento de creatinina** ≥ 40 ml/min
• Las pacientes en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante 90 días después de la última dosis de durvalumab y consultar la monografía del producto para trastuzumab. Las parejas masculinas de un sujeto femenino y los pacientes masculinos no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón masculino más espermicida durante el estudio y durante 90 días después de la última dosis de durvalumab y consultar la monografía del producto para trastuzumab. Las parejas femeninas de un sujeto masculino deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante este período. El cese del control de la natalidad después de este punto debe discutirse con un médico responsable.
• Los sujetos no deben donar sangre mientras participen en este estudio, o durante al menos 90 días después de la última infusión de durvalumab, o hasta el momento especificado en la información de prescripción de trastuzumab, lo que ocurra más tiempo.
• El consentimiento del paciente debe obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos reglamentarios y locales aplicables. Cada paciente debe firmar un formulario de consentimiento antes del registro en el ensayo y antes de las pruebas que se consideran específicas del estudio para documentar su voluntad de participar.
• Pacientes que no pueden dar su consentimiento informado (es decir, pacientes mentalmente incompetentes, o aquellos físicamente incapacitados como pacientes comatosos) no deben ser reclutados en el estudio. Los pacientes competentes pero físicamente incapaces de firmar el formulario de consentimiento pueden hacer que el documento sea firmado por su pariente más cercano o tutor legal. Cada paciente recibirá una explicación completa del estudio antes de solicitar el consentimiento.
• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento. Los pacientes registrados en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante. Esto implica que debe haber límites geográficos razonables (por ejemplo: 1 hora y media de distancia en automóvil) para los pacientes que se consideran para este ensayo.
• De acuerdo con la política de CCTG, el tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 5 días hábiles posteriores al registro del paciente.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas que requieren terapia anticancerosa concurrente.
• Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles siempre que hayan sido tratados, estén estables (la tomografía computarizada antes de la inscripción es obligatoria para los pacientes con metástasis cerebrales conocidas) y los pacientes reciban una dosis estable o decreciente de esteroides (no más del equivalente de 10 mg de prednisona).
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis o enfermedad de Crohn), diverticulitis a excepción de diverticulosis, enfermedad celíaca u otras afecciones crónicas gastrointestinales graves asociadas a diarrea), lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis), artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc. ., dentro de los últimos 2 años antes del inicio del tratamiento. Las siguientes son excepciones a este criterio: pacientes con vitíligo o alopecia, enfermedad de Graves, hipotiroidismo (p. después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal, o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, antecedentes de trasplante de órganos que requieren inmunosupresión terapéutica y el uso de agentes inmunosupresores dentro de los 28 días posteriores al registro o antecedentes de toxicidad inmunomediada grave (grado 3 o 4) de otra inmunoterapia (NOTA: Corticosteroides intranasales/inhalados o esteroides sistémicos que no superen los 10 mg/día de prednisona o una dosis equivalente de un corticosteroide alternativo).
• Vacunación viva atenuada administrada dentro de los 30 días anteriores al registro o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1, u otra terapia inmunológica, incluido durvalumab.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab o trastuzumab o a algún excipiente.
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥ 470 ms calculado a partir de 3 ECG utilizando la corrección de Fredericia.
• Pacientes que han experimentado condiciones cardiovasculares no tratadas y/o no controladas y/o tienen disfunción cardíaca sintomática (hipertensión no controlada, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio en el año anterior o arritmias ventriculares cardíacas que requieren medicación, antecedentes de conducción auriculoventricular de segundo o tercer grado) defectos). Los pacientes deben tener una FEVI ≥ 50%.
• Tratamiento concurrente con otros medicamentos en investigación o terapia contra el cáncer.
• Pacientes con enfermedades graves o condiciones médicas que no permitan que el paciente sea manejado de acuerdo con el protocolo. Esto incluye pero no se limita a:
• Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos que afectarían la capacidad de obtener el consentimiento o limitarían el cumplimiento del estudio.
• Infección activa (incluido cualquier paciente que se sepa que tiene hepatitis B activa, hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o tuberculosis o cualquier infección que requiera terapia sistémica).
• úlcera péptica activa o gastritis
• Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo (orina o suero) negativa dentro de los 14 días anteriores al registro. Si la prueba es positiva, la prueba de embarazo puede incluir una ecografía para descartar un embarazo si se sospecha un falso positivo. Por ejemplo, cuando la gonadotropina coriónica humana beta es alta y la pareja está vasectomizada, puede estar asociado con la producción tumoral de hCG, como se ve con algunos tipos de cáncer. La paciente será considerada elegible si un ultrasonido es negativo para embarazo.