Durvalumabe em pacientes com câncer de mama metastático HER-2 positivo recebendo trastuzumabe

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer de mama HER-2 positivo confirmado histologicamente e/ou citologicamente (avaliado localmente e pelos critérios atuais da ASCO/CAP) avançado/metastático/recorrente ou irressecável e para o qual não existe terapia curativa.
• Os pacientes inscritos na coorte RP2D/expansão devem ter doença acessível adequada para biópsia e consentir a biópsia antes do tratamento e no final do ciclo 1. Biópsias pareadas são fortemente recomendadas em todos os pacientes.
• Presença de doença clinicamente e/ou radiologicamente documentada. Todos os estudos radiológicos devem ser realizados até 28 dias antes do registro (até 35 dias se forem negativos).

• Todos os pacientes devem ter doença mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1. Os critérios para definir doença mensurável são os seguintes:

  • Radiografia de tórax ≥ 20 mm
  • Tomografia computadorizada (com espessura de corte de 5 mm) ≥ 10 mm até o maior diâmetro
  • Exame físico (com paquímetro) ≥ 10 mm
  • Linfonodos por tomografia computadorizada ≥ 15 mm medidos no eixo curto
• Os pacientes devem ter ≥ 18 anos de idade.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2.

Terapia Anterior

• Deve ter tido exposição prévia a um taxano, trastuzumabe e pertuzumabe* e preferencialmente também exposição prévia a TDM-1.

  • Taxane e pertuzumab podem ter sido adjuvantes ou neoadjuvantes.
  • Não deve ser elegível para tratamento adicional com trastuzumabe de acordo com as diretrizes provinciais/formulário (ou seja, paciente teve duas linhas anteriores de trastuzumabe ou lapatinibe).
  • Deve ter recebido pelo menos uma terapia baseada em HER-2 no cenário paliativo. * Observação: exceções ao requisito de pertuzumabe anterior podem ser dadas. Consulte CCTG.

Quimioterapia Citotóxica:

• Não há limite para o número de esquemas anteriores.

Outra Terapia Sistêmica:

• Não há limite para o número de esquemas anteriores; no entanto, os pacientes podem não ter recebido terapias imunológicas anteriores.

• Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades reversíveis relacionadas à quimioterapia anterior ou à terapia sistêmica e ter uma eliminação adequada da seguinte forma:

  • Mais longo de um dos seguintes:
  • Duas semanas,
  • 5 meias-vidas para agentes experimentais,
  • Duração do ciclo padrão de terapias padrão.

• Radiação:

  • A radiação prévia por feixe externo é permitida desde que tenham decorrido um mínimo de 28 dias (4 semanas) entre a última dose de radiação e a data de registro. Exceções podem ser feitas para radioterapia não mielossupressora de baixa dose após consulta com NCIC CTG. A radioterapia concomitante não é permitida.

• Cirurgia:

  • A cirurgia prévia é permitida desde que tenha decorrido um mínimo de 28 dias (4 semanas) entre qualquer cirurgia de grande porte e a data do registro, e que a ferida tenha cicatrizado.
• Requisitos de laboratório (deve ser feito até 7 dias antes do registro)
• Hematologia
• Neutrófilos absolutos ≥ 1,0 x 109/L
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Hemoglobina ≥ 90 g/L

• Química

  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN (limite superior do normal)*
  • AST e ALT ≤ 2,5 x LSN e ≤ 5,0 x LSN se o paciente tiver metástases hepáticas
  • Creatinina sérica < 1,25 x LSN ou: Depuração de creatinina** ≥ 40 mL/min
• Pacientes do sexo feminino em idade fértil que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e por 90 dias após a última dose de durvalumabe e consultar a monografia do produto para trastuzumabe. Parceiros do sexo masculino de um sujeito do sexo feminino e pacientes do sexo masculino não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar preservativo masculino mais espermicida durante o estudo e por 90 dias após a última dose de durvalumabe e consultar a monografia do produto para trastuzumabe. As parceiras de um sujeito do sexo masculino devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo esse período. A interrupção do controle de natalidade após esse ponto deve ser discutida com um médico responsável.
• Os indivíduos não devem doar sangue durante a participação neste estudo, ou por pelo menos 90 dias após a última infusão de durvalumabe, ou até o tempo especificado nas informações de prescrição de trastuzumabe, o que ocorrer por mais tempo.
• O consentimento do paciente deve ser obtido adequadamente de acordo com os requisitos locais e regulamentares aplicáveis. Cada paciente deve assinar um formulário de consentimento antes do registro no estudo e antes dos testes que são considerados específicos do estudo para documentar sua vontade de participar.
• Pacientes que não podem dar consentimento informado (ou seja, pacientes mentalmente incompetentes ou fisicamente incapacitados, como pacientes em coma) não devem ser recrutados para o estudo. Pacientes competentes, mas fisicamente incapazes de assinar o formulário de consentimento, podem ter o documento assinado por seu parente mais próximo ou responsável legal. Cada paciente receberá uma explicação completa sobre o estudo antes de solicitar o consentimento.
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os pacientes registrados neste estudo devem ser tratados e acompanhados no centro participante. Isso implica que deve haver limites geográficos razoáveis ​​(por exemplo: 1 hora e meia de distância de carro) impostos aos pacientes considerados para este estudo.
• De acordo com a política do CCTG, o tratamento do protocolo deve começar dentro de 5 dias úteis após o registro do paciente.

Critério de exclusão:

• Pacientes com história de outras doenças malignas que requerem terapia antineoplásica concomitante.
• Os pacientes com metástases cerebrais são elegíveis, desde que tenham sido tratados, estejam estáveis ​​(tomografia computadorizada antes da inscrição obrigatória para pacientes com metástases cerebrais conhecidas) e os pacientes estejam em uma dose estável ou decrescente de esteróides (não mais do que o equivalente a 10 mg de prednisona).
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal (p. colite ou doença de Crohn), diverticulite com exceção de diverticulose, doença celíaca ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas a diarreia), lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener (granulomatose com poliangiite), artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc. ., nos últimos 2 anos anteriores ao início do tratamento. São exceções a este critério: pacientes com vitiligo ou alopecia, doença de Graves, hipotireoidismo (p. após síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal ou psoríase que não requer tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos).
• História de imunodeficiência primária, história de transplante de órgão que requeira imunossupressão terapêutica e uso de agentes imunossupressores dentro de 28 dias após o registro ou história prévia de toxicidade imunomediada grave (grau 3 ou 4) de outra terapia imunológica (NOTA: Corticosteróides intranasais/inalatórios ou esteroides sistêmicos que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente de um corticosteroide alternativo são permitidos.)
• Vacinação viva atenuada administrada dentro de 30 dias antes do registro ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe.
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD-1 ou PD-L1 ou outra terapia imunológica, incluindo durvalumabe.
• História de hipersensibilidade ao durvalumabe ou trastuzumabe ou a qualquer excipiente.
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥ 470 ms calculado a partir de 3 ECGs usando a Correção de Fredericia.
• Pacientes que apresentaram condições cardiovasculares não tratadas e/ou não controladas e/ou disfunção cardíaca sintomática (hipertensão descontrolada, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio no ano anterior ou arritmias ventriculares cardíacas que requerem medicação, história de condução atrioventricular de 2º ou 3º grau defeitos). Os pacientes devem ter FEVE ≥ 50%.
• Tratamento concomitante com outros medicamentos em investigação ou terapia anticancerígena.
• Pacientes com doenças graves ou condições médicas que não permitiriam que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo. Isso inclui, mas não está limitado a:
• História de transtorno neurológico ou psiquiátrico significativo que prejudicaria a capacidade de obter consentimento ou limitaria a adesão ao estudo.
• Infecção ativa (incluindo qualquer paciente conhecido por ter hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou tuberculose ou qualquer infecção que requeira terapia sistêmica).
• úlcera péptica ativa ou gastrite
• Mulheres grávidas ou lactantes. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez (urina ou soro) negativo nos 14 dias anteriores ao registro. Se o teste for positivo, o teste de gravidez pode incluir um ultrassom para descartar a gravidez se houver suspeita de falso positivo. Por exemplo, quando a beta-gonadotrofina coriônica humana está alta e o parceiro é vasectomizado, isso pode estar associado à produção tumoral de hCG, como observado em alguns tipos de câncer. A paciente será considerada elegível se um ultrassom for negativo para gravidez.