Étude de l'innocuité, de la tolérabilité et de l'efficacité du KPT-8602 chez des participants présentant des indications de cancer récidivant/réfractaire

CRITÈRE D'INTÉGRATION

1. Consentement éclairé écrit signé avant toute procédure de dépistage et conformément aux directives fédérales, locales et institutionnelles.
2. Âge ≥ 18 ans.

3. Fonction hépatique adéquate :

   1. bilirubine totale ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (sauf les participants atteints du syndrome de Gilbert [hyperbilirubinémie indirecte héréditaire] qui doivent avoir une bilirubine totale ≤ 4 fois la LSN),
   2. aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 fois la LSN (à l'exception des participants présentant une atteinte hépatique connue de leur tumeur qui doivent avoir leur AST et ALT ≤ 5,0 fois la LSN).
4. Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine estimée ≥ 30 mL/min, calculée à l'aide de la formule de Cockcroft et Gault (140-Age) × Masse (kg)/(72 × créatinine mg/dL) ; multiplier par 0,85 si femme.

5. La contraception:

   1. Participants avec RRMM, CRC, RR MDS à haut risque (Partie F Phase 2) et AML (Partie H) : Les participantes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception (y compris 1 méthode très efficace et 1 méthode efficace de contraception) et avoir un test sérique négatif lors du dépistage, et les participants masculins doivent utiliser une méthode de contraception barrière efficace s'ils sont sexuellement actifs. Pour les participants masculins et féminins, des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées tout au long de l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose
   2. Participants atteints de CPRCm RR : les participants doivent utiliser une méthode de contraception barrière efficace s'ils sont sexuellement actifs. Des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées tout au long de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose
   3. Participants avec un SMD à risque intermédiaire/élevé nouvellement diagnostiqué (Partie G) : Les participantes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception (y compris 1 méthode de contraception très efficace et 1 méthode de contraception efficace) et avoir un test de grossesse sérique négatif à Le dépistage et les participants masculins doivent utiliser une méthode de contraception barrière efficace s'ils sont sexuellement actifs. Pour les participants masculins et féminins, des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées tout au long de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose

   CRITÈRES D'INCLUSION SPÉCIFIQUES À L'INDICATION

   Myélome multiple récidivant/réfractaire (parties A1, A2 et B - remplies) :

6. MM symptomatique, confirmé histologiquement et signes de progression de la maladie, selon les directives de l'IMWG.

7. Les participants doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par au moins 1 des éléments suivants :

   1. Protéine M sérique ≥ 0,5 g/dL par électrophorèse des protéines sériques (EPEP) ou pour le myélome à immunoglobuline (Ig) A, par IgA quantitative. Si la SPEP est jugée peu fiable pour la mesure de routine de la protéine M (par exemple, pour les participants avec IgA MM), alors les niveaux quantitatifs d'Ig par néphélométrie ; ou alors
   2. Excrétion urinaire de protéine M d'au moins 200 mg/24 heures ; ou alors
   3. Chaîne légère libre sérique (FLC) dans laquelle la chaîne légère impliquée mesure ≥ 10 mg/dL et avec un rapport anormal.
8. Traitement antérieur avec ≥ 3 régimes antérieurs (lignes de traitement) qui comprenaient au moins 1 de chacun des éléments suivants : un médicament immunomodulateur, un inhibiteur du protéasome et un stéroïde.
9. MM réfractaire au régime anti-MM le plus récent des participants.
10. Les participants recevant un soutien du facteur de croissance hématopoïétique, y compris l'érythropoïétine, la darbépoétine, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages et les stimulateurs plaquettaires peuvent continuer à le faire, mais doivent être indépendants de la transfusion pendant au moins 1 semaine avant le cycle 1 jour 1 ( C1D1) dans l'étude.
11. Fonction hématopoïétique adéquate : nombre total de globules blancs (GB) ≥ 1500/mm^3, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 800/mm^3, hémoglobine (Hb) ≥ 8,0 g/dL et nombre de plaquettes ≥ 75 000/mm^ 3.
12. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

13. Espérance de vie ≥ 4 mois.

    Cancer colorectal récidivant/réfractaire (Partie C - Remplie) :

14. Documentation histologique ou cytologique d'un adénocarcinome du côlon ou du rectum.
15. Maladie mesurable par RECIST v1.1.
16. Maladie métastatique ne se prêtant pas à une chirurgie initiale à visée curative.
17. Participants avec un statut KRAS défini par le site (type sauvage ou mutant) à partir d'une biopsie tumorale fraîche ou archivée avant l'inscription. Tous les participants doivent être disposés à subir des biopsies fraîches pour obtenir du tissu tumoral pour l'analyse des biomarqueurs.
18. Preuve documentée de la progression de la maladie selon RECIST v1.1.

19. Traitement antérieur (avec l'achèvement d'un traitement, ou jusqu'à la progression ou l'intolérance de la maladie) avec chacun des éléments suivants :

    1. Chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan (par exemple, FOLFOX et/ou FOLFIRI)
    2. si KRAS sauvage, un traitement anti-EGFR,
    3. Un traitement antérieur de troisième intention par régorafénib ou TAS-102 sera évalué sur une base individuelle,
    4. Remarque : L'exigence d'un régorafenib de troisième ligne préalable sera évaluée sur une base individuelle par l'investigateur en consultation avec le moniteur médical de Karyopharm
    5. La radiothérapie et la chirurgie ne sont pas considérées comme des traitements anticancéreux antérieurs
20. Les participants ne doivent pas être dépendants des transfusions.
21. Fonction hématopoïétique adéquate : ANC ≥ 1000/mm^3, hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL et numération plaquettaire ≥ 100 000/mm^3.
22. Statut de performance ECOG ≤ 1.

23. Espérance de vie ≥ 4 mois.

    Cancer de la prostate métastatique récidivant/réfractaire résistant à la castration (parties D et E - complétées) :

24. Adénocarcinome de la prostate histologiquement confirmé avec tissu tumoral d'archives disponible pour analyses moléculaires. Si les participants n'ont pas de diagnostic histologique préalable, une nouvelle biopsie lors du dépistage peut être utilisée à cette fin.

    un. Facultatif : Tous les participants seront invités à subir des biopsies fraîches afin d'obtenir du tissu tumoral pour l'analyse des biomarqueurs.

25. Castré chirurgicalement ou médicalement, avec des niveaux de testostérone < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Si le participant est traité avec des agonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) (participants qui n'ont pas subi d'orchidectomie), et que les participants doivent avoir montré qu'ils progressaient dans ce domaine.

26. Progression documentée du CPRCm telle qu'évaluée par l'investigateur avec 1 des éléments suivants :

    1. Progression de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) définie par un minimum de 3 niveaux de PSA croissants (à environ le jour -30 et environ le jour -45) avec un intervalle de > 1 semaine entre chaque détermination. Les valeurs de PSA lors de la visite de dépistage doivent être > 2 μg/L (> 2 ng/mL) ; les participants sous glucocorticoïdes systémiques pour le contrôle des symptômes doivent avoir documenté la progression de l'APS par le groupe de travail 3 sur le cancer de la prostate (PCWG3) pendant qu'ils prenaient des glucocorticoïdes systémiques avant de commencer le traitement C1D1.
    2. Progression radiographique de la maladie des tissus mous selon les critères RECIST 1.1 modifiés ou de métastases osseuses avec 2 nouvelles lésions osseuses documentées ou plus sur une scintigraphie osseuse avec ou sans progression du PSA.
27. Réponse initiale (selon les lignes directrices modifiées du PCWG3) au traitement anti-hormonal de deuxième génération (exemples : abiratérone, enzalutamide, TAK 700), mais rechute ultérieure. La rechute de la maladie serait définie comme une maladie évolutive au moment de l'entrée selon le critère d'inclusion 24.
28. Zéro à 2 schémas de chimiothérapie à base de taxanes antérieurs. Si la chimiothérapie au docétaxel est utilisée plus d'une fois, cela sera considéré comme 1 schéma. Les participants peuvent avoir déjà été exposés à un traitement par cabazitaxel. Les participants peuvent être naïfs aux taxanes.
29. Un délai d'au moins 2 semaines à compter de la fin de toute radiothérapie comprenant une seule fraction de radiothérapie à des fins palliatives (limitée à 1 champ) est autorisé.
30. Les participants ne doivent pas être dépendants des transfusions.
31. Albumine > 2,5 g/dL.
32. Fonction hématopoïétique adéquate : ANC ≥ 1000/mm^3, hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL et numération plaquettaire ≥ 100 000/mm^3.
33. Partie E uniquement : Participants recevant actuellement un traitement à l'abiratérone et qu'il convient de poursuivre de l'avis de l'investigateur. Les participants doivent également avoir pris et continuer à prendre une dose stable de corticostéroïdes (prednisone ou dexaméthasone) pendant 30 jours avant C1D1.
34. Statut de performance ECOG ≤ 1.

35. Espérance de vie ≥ 4 mois.

    RR Syndrome myélodysplasique à haut risque (Partie F Phase 2) :

36. Diagnostic documenté de SMD avec 5 % à 19 % de myéloblastes dans la moelle osseuse (classification OMS 2016).
37. L'histopathologie médullaire doit être documentée par une biopsie médullaire récente (dans les 30 jours précédant C1D1).
38. IPSS-R : MDS à risque intermédiaire, élevé ou très élevé.

39. RR MDS défini comme ayant l'un des éléments suivants :

    1. ≥ 2 cycles d'agents hypométhylants (azacitidine et/ou décitabine, ASTX727 ou agents expérimentaux) avec une maladie de Parkinson claire (pancytopénie avec ≥ 50 % d'augmentation des blastes de la moelle osseuse) ou le participant a progressé vers une catégorie de risque plus élevé de SMD OU
    2. ≥ 4 cycles de thérapie HMA avec SD/absence d'amélioration (pas de RC/mCR/PR/HI) selon les critères de l'International Working Group (IWG) 2006, ou intolérance au traitement (≥ 6 cycles d'azacitidine si nécessaire selon les directives locales sur les normes de soins pour établir l'absence d'amélioration/réponse à l'azacitidine) OU
    3. Rechute ou progression de la maladie après une réponse initiale à l'HMA (CR/mCR/PR/HI) selon les critères IWG 2006.
40. Statut de performance ECOG < 2.

41. Avant d'inscrire un participant présentant un risque imminent de transformation AML (selon l'avis de l'investigateur) ou pour les participants atteints de RAEB-2 MDS, le moniteur médical doit être contacté.

    Syndrome myélodysplasique à risque intermédiaire/élevé nouvellement diagnostiqué (Partie G) :

42. Diagnostic documenté de SMD avec 5 % à 19 % de myéloblastes dans la moelle osseuse (classification OMS 2016)

    un. L'histopathologie de la moelle doit être documentée dans la biopsie de la moelle osseuse (dans les 30 jours précédant C1D1)

43. MDS IPSS-R à risque intermédiaire, élevé ou très élevé.
44. Aucun traitement antérieur pour HR-MDS (jusqu'à un cycle antérieur d'un HMA est autorisé). Les soins de soutien préalables sous forme de transfusions, de facteurs de croissance, etc. sont autorisés.

45. Statut de performance ECOG < 2.

    Thérapie d'entretien de la LAM (post-alloSCT) (Partie H) :

46. Participants atteints de LAM de novo ou de LAM secondaire à une maladie myélodysplasique antérieure.
47. A reçu un SCT allogénique (alloSCT).
48. Les participants doivent être en mesure de commencer le traitement de l'étude entre 40 et 100 jours après l'alloSCT

49. Les participants doivent être CR/CRi au moment de l'inscription à l'étude et doivent répondre à au moins un des critères suivants :

    1. MRD positif au moment de l'inscription
    2. Preuve de la maladie avant l'alloSCT (a reçu l'alloSCT alors qu'il n'était pas en CR/CRi, ou alors que MRD était positif)
    3. Dans CR2 ou plus pré-alloSCT (quel que soit le statut MRD)
    4. Cytogénétique indésirable au moment du diagnostic (quel que soit le statut MRD) selon les critères ELN 2017
50. Prise de greffe adéquate dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 10 ^ 9/L sans utilisation quotidienne de facteur de croissance myéloïde, et nombre de plaquettes 75 x 10 ^ 9/L sans transfusion de plaquettes dans un délai d'une semaine.
51. Statut de performance ECOG ≤ 2

CRITÈRE D'EXCLUSION

Participants à toutes les parties de l'étude :

1. Participantes enceintes ou allaitantes.
2. Chirurgie majeure dans les 4 semaines avant C1D1.

3. Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

   1. Angor instable ou infarctus aigu du myocarde ≤ 3 mois avant C1D1
   2. Cardiopathie cliniquement significative (par exemple, insuffisance cardiaque congestive symptomatique [par exemple, > classe NYHA 2] ; arythmie non contrôlée ou hypertension ; antécédents d'hypertension labile ou mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur)
4. Infection systémique grave active non contrôlée nécessitant des antibiotiques parentéraux, des antiviraux ou des antifongiques dans la semaine précédant C1D1.
5. Les participants présentant des métastases cérébrales symptomatiques connues ne conviennent pas à l'inscription. Les participants présentant des métastases cérébrales asymptomatiques, stables et traitées sont éligibles pour participer à l'étude
6. Participants ayant des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; Le test de dépistage du VIH n'est pas requis dans le cadre de cette étude
7. Infection connue et active par l'hépatite A, B ou C ; ou connu pour être positif pour l'ARN du VHC ou l'AgHBs (antigène de surface du VHB)

8. Malignités antérieures :

   1. Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement réséqué, ou d'un carcinome in situ correctement réséqué (c'est-à-dire le col de l'utérus) peuvent s'inscrire quel que soit le moment du diagnostic
   2. Participants atteints de MM, de CRC et de mCRPC en rechute/réfractaire uniquement : malignités antérieures pouvant interférer avec l'interprétation de l'étude. Le cancer traité avec une intention curative < 5 ans auparavant ne sera pas autorisé à moins d'être approuvé par le commanditaire. Un cancer traité avec une intention curative > 5 ans auparavant et sans signe de récidive sera autorisé.
   3. Pour les participants aux bras F Phase 2, G et H : une malignité antérieure n'est pas une exclusion
9. Participants atteints d'une maladie du tractus gastro-intestinal (ou de vomissements ou de diarrhée incontrôlés) pouvant interférer avec l'absorption d'eltanexor (ou ASTX727 dans la partie G).
10. Conditions psychiatriques ou médicales graves qui, de l'avis de l'enquêteur, pourraient interférer avec le traitement, l'observance ou la capacité de donner son consentement.

11. Participants refusant de se conformer au protocole, y compris les biopsies requises et les prélèvements d'échantillons nécessaires pour mesurer la maladie.

    CRITÈRES D'EXCLUSION SPÉCIFIQUES À L'INDICATION

    Myélome multiple récidivant/réfractaire (MMRR) (parties A1, A2 et B - complétées) :

12. Temps écoulé depuis la dernière thérapie antérieure pour le traitement de la RRMM :

    1. Radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie ou toute autre thérapie anticancéreuse, y compris la thérapie anticancéreuse expérimentale ≤ 2 semaines avant C1D1
    2. Les stéroïdes palliatifs pour les symptômes liés à la maladie sont autorisés jusqu'à 3 jours avant C1D1.
    3. Les participants doivent avoir récupéré ou stabilisé (≤ Grade 1 ou à leur niveau de référence) des toxicités liées à leur traitement précédent, à l'exception de l'alopécie
13. Participants atteints de maladie active du greffon contre l'hôte après une allogreffe de cellules souches. Au moins 3 mois doivent s'être écoulés depuis la fin de la greffe allogénique de cellules souches.

14. Neuropathie périphérique de grade > 2 ou neuropathie périphérique de grade 2 avec douleur dans les 2 semaines précédant C1D1.

    Cancer colorectal récidivant/réfractaire (Partie C - Remplie) :

15. Radiothérapie, chimiothérapie ou toute autre thérapie anticancéreuse, y compris la thérapie anticancéreuse expérimentale dans les 2 semaines précédant le dépistage. Les participants doivent avoir récupéré de toxicités cliniquement significatives. Le site d'irradiation doit présenter des signes de progression de la maladie (nouvelles lésions ou augmentation de la taille des lésions) s'il s'agit du seul site de la maladie.

16. Participants qui ont été traités avec leur chimiothérapie ou médicaments expérimentaux les plus récents ≤ 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) avant la première dose du traitement à l'étude, et/ou qui présentent des toxicités aiguës dues à une chimiothérapie et/ou une radiothérapie antérieures qui n'ont pas résolu à un NCI CTCAE v4.03 Grade 0 ou Grade 1 à l'exception de l'alopécie induite par la chimiothérapie et de la neuropathie périphérique de Grade 2.

    Cancer de la prostate métastatique récidivant/réfractaire résistant à la castration (parties D et E - complétées) :

17. Participants qui ont été traités avec leur chimiothérapie ou médicaments expérimentaux les plus récents ≤ 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) avant la première dose du traitement à l'étude, et/ou qui présentent des toxicités aiguës dues à une chimiothérapie et/ou une radiothérapie antérieures qui n'ont pas résolu à un NCI CTCAE v4.03 Grade 0 ou Grade 1 à l'exception de l'alopécie induite par la chimiothérapie et de la neuropathie périphérique de Grade 2.

18. Initier un traitement aux bisphosphonates ou ajuster la dose/le régime de bisphosphonates dans les 30 jours précédant C1D1. Les participants sous traitement stable aux bisphosphonates ou au dénosumab sont éligibles et peuvent continuer.

    RR Syndrome myélodysplasique à haut risque (Partie F Phase 2) :

19. MDS à très faible ou faible risque selon IPSS-R.
20. Preuve de transformation en LAM par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (≥ 20 % de blastes dans la moelle osseuse ou le sang périphérique).
21. Les participants qui sont nettement en dessous de leur poids corporel idéal tel que jugé par l'enquêteur.

22. Toute grave GVHD ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'enquêteur, pourrait compromettre la sécurité du participant.

    Syndrome myélodysplasique à risque intermédiaire/élevé nouvellement diagnostiqué (Partie G) :

23. IPSS-R MDS à très faible ou à faible risque.

24. Preuve de transformation en LAM par l'OMS (≥ 20 % de blastes dans la moelle osseuse ou le sang périphérique).

    Thérapie d'entretien de la LAM (post-alloSCT) (Partie H) :

25. Utilisation de tout traitement d'entretien anticancéreux après alloSCT et avant de commencer le traitement à l'étude
26. GVHD actif de grade 2 ou supérieur.
27. Utilisation concomitante de corticoïdes équivalents à la prednisone à une dose > 0,5 mg/kg.