Studie av sikkerheten, toleransen og effektiviteten til KPT-8602 hos deltakere med residiverende/refraktær kreftindikasjoner

INKLUSJONSKRITERIER

1. Skriftlig informert samtykke signert før alle screeningprosedyrer og i samsvar med føderale, lokale og institusjonelle retningslinjer.
2. Alder ≥ 18 år.

3. Tilstrekkelig leverfunksjon:

   1. total bilirubin ≤ 2 ganger øvre normalgrense (ULN) (unntatt deltakere med Gilberts syndrom [arvelig indirekte hyperbilirubinemi] som må ha en total bilirubin på ≤ 4 ganger ULN),
   2. aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 ganger ULN (unntatt deltakere med kjent leverinvolvering av svulsten som må ha AST og ALT ≤ 5,0 ganger ULN).
4. Tilstrekkelig nyrefunksjon: estimert kreatininclearance på ≥ 30 ml/min, beregnet ved hjelp av formelen til Cockcroft og Gault (140-alder) × masse (kg)/(72 × kreatinin mg/dL); multipliser med 0,85 hvis kvinnen.

5. Prevensjon:

   1. Deltakere med RRMM, CRC, RR høyrisiko MDS (del F fase 2) og AML (del H): Kvinnelige deltakere i fertil alder må godta å bruke doble prevensjonsmetoder (inkludert 1 svært effektiv og 1 effektiv metode for prevensjon) og har en negativ serumtest ved Screening, og mannlige deltakere må bruke en effektiv barrieremetode for prevensjon dersom de er seksuelt aktive. For både mannlige og kvinnelige deltakere må effektive prevensjonsmetoder brukes gjennom hele studien og i 3 måneder etter siste dose
   2. Deltakere med RR mCRPC: Deltakere må bruke en effektiv barrieremetode for prevensjon dersom de er seksuelt aktive. Effektive prevensjonsmetoder må brukes gjennom hele studien og i 3 måneder etter siste dose
   3. Deltakere med nylig diagnostisert middels/høy-risiko MDS (Del G): Kvinnelige deltakere i fertil alder må godta å bruke doble prevensjonsmetoder (inkludert 1 svært effektiv og 1 effektiv prevensjonsmetode) og ha en negativ serumgraviditetstest kl. Screening, og mannlige deltakere må bruke en effektiv barrieremetode for prevensjon hvis de er seksuelt aktive. For både mannlige og kvinnelige deltakere må effektive prevensjonsmetoder brukes gjennom hele studien og i 6 måneder etter siste dose

   INDIKASJONSPESIFIKKE INKLUSJONSKRITERIER

   Residiverende/refraktært myelomatose (del A1, A2 og B - fullført):

6. Symptomatisk, histologisk bekreftet MM og tegn på sykdomsprogresjon, basert på IMWG-retningslinjer.

7. Deltakere må ha målbar sykdom som definert av minst 1 av følgende:

   1. Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL ved serumproteinelektroforese (SPEP) eller for immunglobulin (Ig) A myelom, ved kvantitativ IgA. Hvis SPEP oppleves å være upålitelig for rutinemessig M-proteinmåling (f.eks. for deltakere med IgA MM), så kvantitative Ig-nivåer ved nefelometri; eller
   2. Urin M-protein utskillelse minst 200 mg/24 timer; eller
   3. Serumfri lett kjede (FLC) hvor den involverte lette kjeden måler ≥ 10 mg/dL og med et unormalt forhold.
8. Tidligere behandlet med ≥ 3 tidligere regimer (behandlingslinjer) som inkluderte minst 1 av hvert av følgende: et immunmodulerende medikament, en proteasomhemmer og et steroid.
9. MM refraktær overfor deltakernes siste anti-MM-regime.
10. Deltakere som mottar hematopoetisk vekstfaktorstøtte inkludert erytropoietin, darbepoetin, granulocytt-kolonistimulerende faktor, granulocyttmakrofag-kolonistimulerende faktor og blodplatestimulatorer kan fortsette å gjøre det, men må være transfusjonsuavhengig i minst 1 uke før syklus 1 dag 1 ( C1D1) i studien.
11. Tilstrekkelig hematopoetisk funksjon: totalt antall hvite blodlegemer (WBC) ≥ 1500/mm^3, absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 800/mm^3, hemoglobin (Hb) ≥ 8,0 g/dL og blodplateantall ≥ 75^000/mm 3.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤1.

13. Forventet levealder på ≥ 4 måneder.

    Tilbakefallende/refraktær tykktarmskreft (del C – fullført):

14. Histologisk eller cytologisk dokumentasjon av adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen.
15. Målbar sykdom ved RECIST v1.1.
16. Metastatisk sykdom er ikke egnet for kurativ kirurgi på forhånd.
17. Deltakere med stedsdefinert KRAS-status (villtype eller mutant) fra en fersk eller arkivert tumorbiopsi før påmelding. Alle deltakere må være villige til å ta ferske biopsier for å få tumorvev for biomarkøranalyse.
18. Dokumentert bevis på progressiv sykdom i henhold til RECIST v1.1.

19. Tidligere behandling (med fullføring av et behandlingskur, eller til sykdomsprogresjon eller intoleranse) med hvert av følgende:

    1. Fluoropyrimidin-, oksaliplatin-, irinotekanbaserte kjemoterapier (f.eks. FOLFOX og/eller FOLFIRI)
    2. hvis KRAS villtype, en anti-EGFR-terapi,
    3. Tidligere tredjelinjebehandling med regorafenib eller TAS-102 vil bli vurdert på individuell basis,
    4. Merk: Kravet til tidligere tredjelinje regorafenib vil bli vurdert på individuell basis av utrederen i samråd med Karyopharm Medical Monitor
    5. Stråling og kirurgi regnes ikke som tidligere kreftregimer
20. Deltakerne skal ikke være transfusjonsavhengige.
21. Tilstrekkelig hematopoetisk funksjon: ANC ≥ 1000/mm^3, hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL, og blodplateantall ≥ 100 000/mm^3.
22. ECOG-ytelsesstatus på ≤ 1.

23. Forventet levealder på ≥ 4 måneder.

    Tilbakefallende/refraktær metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (Del D og E - fullført):

24. Histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata med arkivert tumorvev tilgjengelig for molekylære analyser. Hvis deltakerne ikke har en tidligere histologisk diagnose, kan en ny biopsi ved Screening brukes til dette formålet.

    en. Valgfritt: Alle deltakere vil bli bedt om å ha ferske biopsier for å få tumorvev for biomarkøranalyse.

25. Kirurgisk eller medisinsk kastrert, med testosteronnivåer på < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Dersom deltakeren behandles med luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonister (deltakere som ikke har gjennomgått orkiektomi), og deltakerne må ha vist fremgang på dette.

26. Dokumentert mCRPC-progresjon vurdert av etterforskeren med 1 av følgende:

    1. Prostataspesifikk antigen (PSA)-progresjon definert av minimum 3 stigende PSA-nivåer (ved ca. dag -30 og ca. dag -45) med et intervall på > 1 uke mellom hver bestemmelse. PSA-verdiene ved screeningbesøket bør være > 2 μg/L (> 2 ng/mL); Deltakere på systemiske glukokortikoider for kontroll av symptomer må ha dokumentert PSA-progresjon av Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) mens de er på systemiske glukokortikoider før C1D1-behandlingen starter.
    2. Radiografisk progresjon av bløtvevssykdom etter modifiserte RECIST-kriterier 1.1 eller av benmetastase med 2 eller flere dokumenterte nye beinlesjoner på en beinskanning med eller uten PSA-progresjon.
27. Innledende respons (i henhold til modifiserte PCWG3-retningslinjer) på andre generasjons antihormonbehandling (eksempler: abirateron, enzalutamid, TAK 700), men fikk senere tilbakefall. Tilbakefall av sykdom vil bli definert som progressiv sykdom på tidspunktet for inntreden i henhold til inklusjonskriterium 24.
28. Null til 2 tidligere taxanbaserte kjemoterapiregimer. Hvis docetaxel kjemoterapi brukes mer enn én gang, vil dette bli vurdert som 1 kur. Deltakerne kan ha hatt tidligere eksponering for cabazitaxel-behandling. Deltakere kan være taxane naive.
29. Minst 2 uker etter fullført strålebehandling inkludert en enkelt fraksjon strålebehandling for palliasjonsformål (begrenset til 1 felt) er tillatt.
30. Deltakerne skal ikke være transfusjonsavhengige.
31. Albumin > 2,5 g/dL.
32. Tilstrekkelig hematopoetisk funksjon: ANC ≥ 1000/mm^3, hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL, og blodplateantall ≥ 100 000/mm^3.
33. Kun del E: Deltakere som for tiden mottar behandling med abirateron og er passende for å fortsette etter etterforskerens mening. Deltakerne må også ha vært på og fortsette på en stabil dose kortikosteroider (prednison eller deksametason) i 30 dager før C1D1.
34. ECOG-ytelsesstatus på ≤ 1.

35. Forventet levealder på ≥ 4 måneder.

    RR høyrisiko myelodysplastisk syndrom (del F fase 2):

36. Dokumentert diagnose av MDS med 5 % til 19 % myeloblaster i benmargen (2016 WHO-klassifisering).
37. Marghistopatologien må dokumenteres ved nylig benmargsbiopsi (innen 30 dager før C1D1).
38. IPSS-R: middels, høy eller svært høy risiko MDS.

39. RR MDS definert som å ha ett av følgende:

    1. ≥ 2 sykluser av hypometylerende midler (azacitidin og/eller decitabin, ASTX727 eller eksperimentelle midler) med klar PD (pancytopeni med ≥ 50 % økning i benmargsblaster) eller deltakeren utviklet seg til en høyere risikokategori for MDS ELLER
    2. ≥ 4 sykluser med HMA-behandling med SD/manglende forbedring (ingen CR/mCR/PR/HI) i henhold til International Working Group (IWG) 2006 kriterier, eller intoleranse mot behandling (≥ 6 sykluser med azacitidin hvis nødvendig i henhold til lokale retningslinjer for omsorg for å fastslå manglende forbedring/respons på azacitidin) ELLER
    3. Tilbakefall eller sykdomsprogresjon etter en første respons på HMA (CR/mCR/PR/HI) i henhold til IWG 2006-kriteriene.
40. ECOG-ytelsesstatus på < 2.

41. Før du registrerer en deltaker med overhengende risiko for AML-transformasjon (etter vurdering fra etterforskeren) eller for deltakere med RAEB-2 MDS, må medisinsk monitor kontaktes.

    Nylig diagnostisert middels/høyrisiko myelodysplastisk syndrom (del G):

42. Dokumentert diagnose av MDS med 5 % til 19 % myeloblaster i benmargen (2016 WHO-klassifisering)

    en. Marghistopatologien må dokumenteres i benmargsbiopsi (innen 30 dager før C1D1)

43. IPSS-R middels, høy eller svært høy risiko MDS.
44. Ingen tidligere behandling for HR-MDS (opptil én tidligere syklus av en HMA er tillatt). Forhåndsstøtte i form av transfusjoner, vekstfaktorer etc. er tillatt.

45. ECOG-ytelsesstatus på < 2.

    AML-vedlikeholdsterapi (Post-alloSCT) (del H):

46. Deltakere med de novo AML eller AML sekundært til tidligere myelodysplastisk sykdom.
47. Mottok en allogen SCT (alloSCT).
48. Deltakerne må kunne starte studiebehandling mellom 40 og 100 dager etter alloSCT

49. Deltakere må være CR/CRi ved studieopptaket, og må oppfylle minst ett av følgende kriterier:

    1. MRD positiv ved påmelding
    2. Bevis på sykdom pre-alloSCT (mottok alloSCT mens han ikke var i CR/CRi, eller mens MRD positiv)
    3. I CR2 eller høyere pre-alloSCT (uavhengig av MRD-status)
    4. Uønsket cytogenetikk på tidspunktet for diagnose (uavhengig av MRD-status) i henhold til ELN 2017-kriterier
50. Tilstrekkelig engraftment innen 14 dager før start av studieterapi: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L uten daglig bruk av myeloid vekstfaktor, og blodplateantall 75 x 10^9/L uten blodplatetransfusjon innen 1 uke.
51. ECOG-ytelsesstatus på ≤ 2

UTSLUTTELSESKRITERIER

Deltakere i alle deler av studien:

1. Kvinnelige deltakere som er gravide eller ammende.
2. Større operasjon innen 4 uker før C1D1.

3. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert noen av følgende:

   1. Ustabil angina eller akutt hjerteinfarkt ≤ 3 måneder før C1D1
   2. Klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvikt [f.eks. > NYHA klasse 2]; ukontrollert arytmi eller hypertensjon; anamnese med labil hypertensjon eller dårlig overholdelse av et antihypertensivt regime)
4. Ukontrollert aktiv alvorlig systemisk infeksjon som krever parenterale antibiotika, antivirale eller soppdrepende midler innen 1 uke før C1D1.
5. Deltakere med kjent symptomatisk hjernemetastaser er ikke egnet for påmelding. Deltakere med asymptomatiske, stabile, behandlede hjernemetastaser er kvalifisert for studieopptak
6. Deltakere med en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV); HIV-testing er ikke nødvendig som en del av denne studien
7. Kjent, aktiv hepatitt A-, B- eller C-infeksjon; eller kjent for å være positiv for HCV RNA eller HBsAg (HBV overflateantigen)

8. Tidligere maligniteter:

   1. Deltakere med tilstrekkelig resekert basal- eller plateepitelkarsinom i huden, eller adekvat resekert karsinom in situ (dvs. livmorhals) kan melde seg på uavhengig av diagnosetidspunktet
   2. Kun deltakere med residiverende/refraktær MM, CRC og mCRPC: Tidligere maligniteter som kan forstyrre tolkningen av studien. Kreft behandlet med kurativ hensikt < 5 år tidligere vil ikke tillates med mindre det er godkjent av sponsoren. Kreft behandlet med kurativ hensikt > 5 år tidligere og uten tegn på tilbakefall vil bli tillatt.
   3. For deltakere i Arms F fase 2, G og H: Tidligere malignitet er ikke en eksklusjon
9. Deltakere med sykdom i mage-tarmkanalen (eller ukontrollert oppkast eller diaré) som kan forstyrre absorpsjonen av eltanexor (eller ASTX727 i del G).
10. Alvorlige psykiatriske eller medisinske tilstander som, etter etterforskerens mening, kan forstyrre behandling, etterlevelse eller evnen til å gi samtykke.

11. Deltakere som ikke er villige til å overholde protokollen, inkludert nødvendige biopsier og prøvesamlinger som kreves for å måle sykdom.

    INDIKASJONSPESIFIKKE UTSLUTTELSESKRITERIER

    Residiverende/refraktært multippelt myelom (RRMM) (Del A1, A2 og B - fullført):

12. Tid siden siste tidligere behandling for behandling av RRMM:

    1. Stråling, kjemoterapi, immunterapi eller annen kreftbehandling, inkludert undersøkelsesbehandling mot kreft ≤ 2 uker før C1D1
    2. Palliative steroider for sykdomsrelaterte symptomer er tillatt opptil 3 dager før C1D1.
    3. Deltakerne må ha kommet seg eller stabilisert seg (≤ grad 1 eller til deres baseline) fra toksisitet relatert til deres tidligere behandling bortsett fra alopecia
13. Deltakere med aktiv graft versus host sykdom etter allogen stamcelletransplantasjon. Det må ha gått minst 3 måneder siden fullført allogen stamcelletransplantasjon.

14. Grad > 2 perifer nevropati eller grad 2 perifer nevropati med smerte innen 2 uker før C1D1.

    Tilbakefallende/refraktær tykktarmskreft (del C – fullført):

15. Strålebehandling, kjemoterapi eller annen kreftbehandling, inkludert undersøkelsesbehandling mot kreft innen 2 uker før screening. Deltakerne må ha kommet seg etter klinisk signifikant toksisitet. Bestrålingsstedet bør ha tegn på progressiv sykdom (nye lesjoner eller økning i lesjonsstørrelse) hvis dette er det eneste sykdomsstedet.

16. Deltakere som har blitt behandlet med sine siste kjemoterapi eller undersøkelsesmedisiner ≤21 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før første dose av studiebehandlingen, og/eller har akutt toksisitet på grunn av tidligere kjemoterapi og/eller strålebehandling som ikke har gått over til en NCI CTCAE v4.03 grad 0 eller grad 1 med unntak av kjemoterapiindusert alopecia og grad 2 perifer nevropati.

    Tilbakefallende/refraktær metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (Del D og E - fullført):

17. Deltakere som har blitt behandlet med sine siste kjemoterapi eller undersøkelsesmedisiner ≤ 21 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før første dose av studiebehandlingen, og/eller har akutt toksisitet på grunn av tidligere kjemoterapi og/eller strålebehandling som ikke har gått over til en NCI CTCAE v4.03 grad 0 eller grad 1 med unntak av kjemoterapi-indusert alopecia og grad 2 perifer nevropati.

18. Start av bisfosfonatbehandling eller justering av bisfosfonatdose/-regime innen 30 dager før C1D1. Deltakere på et stabilt bisfosfonat- eller denosumab-regime er kvalifisert og kan fortsette.

    RR høyrisiko myelodysplastisk syndrom (del F fase 2):

19. Svært lav eller lav risiko MDS per IPSS-R.
20. Bevis på transformasjon til AML av Verdens helseorganisasjon (WHO) (≥ 20 % blaster i benmarg eller perifert blod).
21. Deltakere som er betydelig under sin ideelle kroppsvekt som bedømt av etterforskeren.

22. Enhver alvorlig GVHD, eller organsystemdysfunksjon, som etter etterforskerens mening kan kompromittere deltakerens sikkerhet.

    Nylig diagnostisert middels/høyrisiko myelodysplastisk syndrom (del G):

23. IPSS-R svært lav eller lav risiko MDS.

24. Bevis for transformasjon til AML av WHO (≥ 20 % blaster i benmarg eller perifert blod).

    AML-vedlikeholdsterapi (Post-alloSCT) (del H):

25. Bruk av vedlikeholdsbehandling mot kreft etter alloSCT og før start av studiebehandlingen
26. Aktiv GVHD Grade 2 eller høyere.
27. Samtidig bruk av kortikosteroider tilsvarende prednison i en dose > 0,5 mg/kg.