Tutkimus KPT-8602:n turvallisuudesta, siedettävyydestä ja tehosta osallistujilla, joilla on uusiutunut/refraktaarinen syöpä

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT

1. Kirjallinen tietoinen suostumus, joka on allekirjoitettu ennen seulontamenettelyjä ja liittovaltion, paikallisten ja instituutioiden ohjeiden mukaisesti.
2. Ikä ≥ 18 vuotta.

3. Riittävä maksan toiminta:

   1. kokonaisbilirubiini ≤ 2 kertaa normaalin yläraja (ULN) (paitsi osallistujat, joilla on Gilbertin oireyhtymä [perinnöllinen epäsuora hyperbilirubinemia], joiden kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 4 kertaa ULN),
   2. aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 kertaa ULN (paitsi osallistujat, joiden kasvaimessa tiedetään olevan maksavaurioita ja joiden ASAT- ja ALAT-arvojen on oltava ≤ 5,0 kertaa ULN).
4. Riittävä munuaisten toiminta: arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min, laskettuna kaavalla Cockcroft ja Gault (140-ikä) × massa (kg)/(72 × kreatiniini mg/dl); kerrotaan 0,85:llä, jos nainen.

5. Ehkäisy:

   1. Osallistujat, joilla on RRMM, CRC, RR korkean riskin MDS (osa F vaihe 2) ja AML (osa H): Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään kahta ehkäisymenetelmää (mukaan lukien 1 erittäin tehokas ja 1 tehokas ehkäisy) ja heillä on negatiivinen seerumitesti seulonnassa, ja miespuolisten osallistujien on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia. Sekä mies- että naispuolisten osallistujien on käytettävä tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen
   2. Osallistujat, joilla on RR mCRPC: Osallistujien on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia. Tehokkaita ehkäisymenetelmiä on käytettävä koko tutkimuksen ajan ja 3 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen
   3. Osallistujat, joilla on äskettäin diagnosoitu keskitason/korkean riskin MDS (osa G): Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien on suostuttava käyttämään kahta ehkäisymenetelmää (mukaan lukien yksi erittäin tehokas ja yksi tehokas ehkäisymenetelmä) ja heillä on negatiivinen seerumin raskaustesti klo. Seulonnan ja miespuolisten osallistujien on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää, jos he ovat seksuaalisesti aktiivisia. Sekä mies- että naispuolisten osallistujien on käytettävä tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen

   INDIKAATIOKOHTAISET SISÄLTÖPERUSTEET

   Uusiutunut/refraktorinen multippeli myelooma (osat A1, A2 ja B – valmiit):

6. Oireellinen, histologisesti vahvistettu MM ja näyttöä taudin etenemisestä IMWG:n ohjeiden perusteella.

7. Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty vähintään yhdellä seuraavista:

   1. Seerumin M-proteiini ≥ 0,5 g/dl seerumiproteiinielektroforeesilla (SPEP) tai immunoglobuliini (Ig) A myelooma, kvantitatiivisella IgA:lla. Jos SPEP koetaan epäluotettavaksi rutiininomaiseen M-proteiinimittaukseen (esim. osallistujille, joilla on IgA MM), niin kvantitatiiviset Ig-tasot nefelometrisesti; tai
   2. Virtsan M-proteiinin erittyminen vähintään 200 mg/24 tuntia; tai
   3. Seerumivapaa kevytketju (FLC), jossa mukana olevan kevytketjun mitat ovat ≥ 10 mg/dl ja epänormaalilla suhteella.
8. Aiemmin hoidettu ≥ 3 aikaisemmalla hoito-ohjelmalla (hoitolinjalla), jotka sisälsivät vähintään yhden seuraavista: immunomoduloiva lääke, proteasomin estäjä ja steroidi.
9. MM ei kestä osallistujien viimeisintä anti-MM-hoitoa.
10. Osallistujat, jotka saavat hematopoieettista kasvutekijää, mukaan lukien erytropoietiinia, darbepoetiinia, granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää, granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää ja verihiutalestimulaattoreita, voivat jatkaa niin, mutta heidän on oltava verensiirrosta riippumattomia vähintään viikon ajan ennen syklin 1 päivää 1 ( C1D1) tutkimuksessa.
11. Riittävä hematopoieettinen toiminta: valkosolujen kokonaismäärä (WBC) ≥ 1500/mm^3, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 800/mm^3, hemoglobiini (Hb) ≥ 8,0 g/dl ja verihiutaleiden määrä ≥ 75 000/mm^ 3.
12. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤1.

13. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 4 kuukautta.

    Uusiutunut/tulehduksellinen paksusuolen syöpä (osa C – valmis):

14. Paksusuolen tai peräsuolen adenokarsinooman histologinen tai sytologinen dokumentaatio.
15. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n avulla.
16. Metastaattinen sairaus ei sovellu etukäteisparantavaan leikkaukseen.
17. Osallistujat, joilla on paikkamääritelty KRAS-status (villityyppi tai mutantti) tuoreesta tai arkistoidusta kasvainbiopsiasta ennen ilmoittautumista. Kaikkien osallistujien on oltava valmiita ottamaan tuoreet biopsiat kasvainkudoksen saamiseksi biomarkkerianalyysiä varten.
18. Dokumentoitu näyttö etenevästä taudista RECIST v1.1:n mukaan.

19. Aikaisempi hoito (hoitokuurin päätyttyä tai taudin eteneminen tai sietämättömyys) jollakin seuraavista:

    1. Fluoripyrimidiini-, oksaliplatiini-, irinotekaanipohjaiset kemoterapiat (esim. FOLFOX ja/tai FOLFIRI)
    2. jos villityyppinen KRAS, anti-EGFR-hoito,
    3. Aikaisempi kolmannen linjan hoito regorafenibillä tai TAS-102:lla arvioidaan yksilöllisesti,
    4. Huomautus: Tutkija arvioi yksilöllisesti edeltävän kolmannen linjan regorafenibin tarpeen kuultuaan Karyopharm Medical Monitoria.
    5. Sädehoitoa ja leikkausta ei pidetä aikaisempina syövän vastaisina hoitoina
20. Osallistujat eivät saa olla verensiirrosta riippuvaisia.
21. Riittävä hematopoieettinen toiminta: ANC ≥ 1000/mm^3, hemoglobiini (Hb) ≥ 9,0 g/dl ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/mm^3.
22. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1.

23. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 4 kuukautta.

    Uusiutunut/refraktaarinen metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (osat D ja E – valmiit):

24. Histologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma, jossa arkistoitu kasvainkudos saatavilla molekyylianalyysejä varten. Jos osallistujilla ei ole aikaisempaa histologista diagnoosia, tähän tarkoitukseen voidaan käyttää uutta biopsiaa seulonnassa.

    a. Valinnainen: Kaikkia osallistujia pyydetään ottamaan tuoreet biopsiat kasvainkudoksen saamiseksi biomarkkerianalyysiä varten.

25. Kirurgisesti tai lääketieteellisesti kastroitu, testosteronitasot < 50 ng/dl (< 2,0 nM). Jos osallistujaa hoidetaan luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) agonisteilla (osallistujat, joille ei ole tehty orkiektomiaa), ja osallistujien on täytynyt osoittaa edistyvänsä tässä.

26. Dokumentoitu mCRPC:n eteneminen tutkijan arvioimana yhdellä seuraavista:

    1. Eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) eteneminen määritellään vähintään kolmella PSA-tason nousulla (noin päivänä -30 ja noin päivänä -45) > 1 viikon välein kunkin määrityksen välillä. PSA-arvojen tulee seulontakäynnillä olla > 2 μg/L (> 2 ng/ml); Osallistujien, jotka käyttävät systeemisiä glukokortikoideja oireiden hallintaan, on dokumentoitava PSA:n eteneminen eturauhassyövän työryhmä 3:ssa (PCWG3) systeemisten glukokortikoidien käytön aikana ennen C1D1-hoidon aloittamista.
    2. Pehmytkudossairauden radiografinen eteneminen modifioiduilla RECIST-kriteereillä 1.1 tai luun etäpesäke, jossa on kaksi tai useampia dokumentoituja uusia luuvaurioita luukuvauksessa PSA:n etenemisen kanssa tai ilman.
27. Ensimmäinen vaste (muutetun PCWG3-ohjeiden mukaan) toisen sukupolven antihormonaaliseen hoitoon (esimerkkejä: abirateroni, entsalutamidi, TAK 700), mutta myöhemmin uusiutuminen. Taudin uusiutuminen määritellään eteneväksi sairaudeksi sisällyttämiskriteerin 24 mukaan.
28. Nollasta kahteen aikaisempaa taksaanipohjaista kemoterapiahoitoa. Jos dosetakselikemoterapiaa käytetään useammin kuin kerran, tämä katsotaan yhdeksi hoito-ohjelmaksi. Osallistujat ovat saattaneet olla aiemmin altistuneet kabatsitakselihoidolle. Osallistujat voivat olla taksaaneja.
29. Vähintään 2 viikkoa minkä tahansa sädehoidon päättymisestä, mukaan lukien yksi osa sädehoitoa lievitystä varten (rajoitettu yhteen kenttään), sallitaan.
30. Osallistujat eivät saa olla verensiirrosta riippuvaisia.
31. Albumiini > 2,5 g/dl.
32. Riittävä hematopoieettinen toiminta: ANC ≥ 1000/mm^3, hemoglobiini (Hb) ≥ 9,0 g/dl ja verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/mm^3.
33. Vain osa E: Osallistujat, jotka saavat parhaillaan abirateronihoitoa ja jotka tutkijan mielestä sopivat jatkamaan. Osallistujien on myös täytynyt käyttää ja jatkaa vakaalla kortikosteroidiannoksella (prednisoni tai deksametasoni) 30 päivää ennen C1D1:tä.
34. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1.

35. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 4 kuukautta.

    RR Korkean riskin myelodysplastinen oireyhtymä (osa F, vaihe 2):

36. Dokumentoitu MDS-diagnoosi, jossa luuytimessä on 5–19 % myeloblasteja (2016 WHO-luokitus).
37. Ytimen histopatologia on dokumentoitava äskettäisellä luuytimen biopsialla (30 päivän sisällä ennen C1D1:tä).
38. IPSS-R: keskitason, korkean tai erittäin korkean riskin MDS.

39. RR MDS määritellään jollakin seuraavista:

    1. ≥ 2 sykliä hypometyloivia aineita (atsasitidiini ja/tai desitabiini, ASTX727 tai kokeelliset aineet), joilla oli selvä PD (pansytopenia, jossa luuydinblastien lisääntyminen ≥ 50 %) tai osallistuja eteni korkeampaan riskiluokkaan MDS TAI
    2. ≥ 4 HMA-hoitosykliä SD/parannuksen puute (ei CR/mCR/PR/HI) kansainvälisen työryhmän (IWG) 2006 kriteerien mukaan tai hoidon intoleranssi (≥ 6 atsasitidiinisykliä, jos se vaaditaan paikallisten hoitostandardien mukaisesti todetakseen atsasitidiinin parantumisen/vasteen puute) TAI
    3. Relapsi tai taudin eteneminen ensimmäisen vasteen jälkeen HMA:lle (CR/mCR/PR/HI) IWG 2006 -kriteerien mukaan.
40. ECOG-suorituskykytila ​​< 2.

41. Ennen kuin rekisteröidään osallistuja, jolla on välitön AML-transformaatioriski (tutkijan mielipiteen mukaan) tai osallistujat, joilla on RAEB-2 MDS, on otettava yhteyttä Medical Monitoriin.

    Äskettäin diagnosoitu keskitason/korkean riskin myelodysplastinen oireyhtymä (osa G):

42. Dokumentoitu MDS-diagnoosi, jossa luuytimessä on 5–19 % myeloblasteja (2016 WHO-luokitus)

    a. Ytimen histopatologia on dokumentoitava luuytimen biopsiassa (30 päivän sisällä ennen C1D1:tä)

43. IPSS-R keskitason, korkean tai erittäin korkean riskin MDS.
44. Ei aikaisempaa HR-MDS-hoitoa (enintään yksi aikaisempi HMA-sykli on sallittu). Aiempi tukihoito verensiirtojen, kasvutekijöiden jne. muodossa on sallittu.

45. ECOG-suorituskykytila ​​< 2.

    AML:n ylläpitohoito (post-alloSCT) (osa H):

46. Osallistujat, joilla on de novo AML tai AML aiemman myelodysplastisen sairauden seurauksena.
47. Vastaanotettu yksi allogeeninen SCT (alloSCT).
48. Osallistujien on voitava aloittaa tutkimushoito 40–100 päivää alloSCT:n jälkeen

49. Osallistujien on oltava CR/CRi koulutukseen ilmoittautumishetkellä, ja heidän on täytettävä vähintään yksi seuraavista kriteereistä:

    1. MRD positiivinen ilmoittautumishetkellä
    2. Todisteet sairaudesta ennen alloSCT:tä (alloSCT vastaanotettu, kun se ei ollut CR/CRi:ssä tai kun MRD-positiivinen)
    3. CR2:ssa tai suuremmassa pre-alloSCT:ssä (MRD-tilasta riippumatta)
    4. Haitallinen sytogenetiikka diagnoosin aikaan (riippumatta MRD-tilasta) ELN 2017 -kriteerien mukaan
50. Riittävä istutus 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l ilman päivittäistä myeloidisen kasvutekijän käyttöä ja verihiutaleiden määrä 75 x 10^9/l ilman verihiutaleiden siirtoa viikon sisällä.
51. ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2

POISTAMISKRITEERIT

Osallistujat kaikkiin tutkimuksen osiin:

1. Naispuoliset osallistujat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
2. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen C1D1:tä.

3. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

   1. Epästabiili angina pectoris tai akuutti sydäninfarkti ≤ 3 kuukautta ennen C1D1:tä
   2. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus (esim. oireenmukainen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta [esim. > NYHA luokka 2]; hallitsematon rytmihäiriö tai kohonnut verenpaine; labiili verenpainetauti tai huono noudattaminen verenpainelääkityksen kanssa)
4. Hallitsematon aktiivinen vakava systeeminen infektio, joka vaatii parenteraalisia antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä 1 viikon sisällä ennen C1D1:tä.
5. Osallistujat, joilla on tunnettu oireinen aivometastaasi, eivät sovellu ilmoittautumiseen. Osallistujat, joilla on oireettomia, stabiileja, hoidettuja aivometastaaseja, voivat osallistua tutkimukseen
6. Osallistujat, joilla on tiedossa ollut ihmisen immuunikatovirus (HIV); HIV-testiä ei vaadita osana tätä tutkimusta
7. Tunnettu, aktiivinen hepatiitti A, B tai C -infektio; tai joiden tiedetään olevan positiivisia HCV RNA:lle tai HBsAg:lle (HBV pinta-antigeeni)

8. Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet:

   1. Osallistujat, joilla on riittävästi leikattu ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai riittävästi resekoitu in situ (eli kohdunkaulasyöpä) voivat ilmoittautua diagnoosin ajankohdasta riippumatta
   2. Vain osallistujat, joilla on uusiutunut/refraktorinen MM, CRC ja mCRPC: Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, jotka voivat häiritä tutkimuksen tulkintaa. Syöpää, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella < 5 vuotta aiemmin, ei sallita, ellei sponsori ole hyväksynyt sitä. Syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella yli 5 vuotta aiemmin ja ilman todisteita uusiutumisesta, sallitaan.
   3. Arms F -vaiheen 2, G ja H osallistujat: Aiempi pahanlaatuisuus ei ole poissulkeminen
9. Osallistujat, joilla on maha-suolikanavan sairaus (tai hallitsematon oksentelu tai ripuli), jotka voivat häiritä eltaneksorin (tai ASTX727:n osassa G) imeytymistä.
10. Vakavat psykiatriset tai lääketieteelliset sairaudet, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä hoitoa, noudattamista tai kykyä antaa suostumus.

11. Osallistujat, jotka eivät halua noudattaa protokollaa, mukaan lukien sairauden mittaamiseen vaadittavat biopsiat ja näytekokoelmat.

    KÄYTTÖAIHEKOHTAISET POISKIELTÄMISKRITEERIT

    Relapsoitunut/refraktorinen multippeli myelooma (RRMM) (osat A1, A2 ja B – valmiit):

12. Aika edellisestä RRMM:n hoidosta:

    1. Sädehoito, kemoterapia, immunoterapia tai mikä tahansa muu syöpähoito, mukaan lukien tutkittava syöpähoito ≤ 2 viikkoa ennen C1D1:tä
    2. Palliatiiviset steroidit sairauteen liittyvien oireiden hoitoon ovat sallittuja enintään 3 päivää ennen C1D1:tä.
    3. Osallistujien on oltava toipuneet tai stabiloituneet (≤ aste 1 tai lähtötasolle) aiempaan hoitoon liittyvistä toksisista vaikutuksista, paitsi hiustenlähtö
13. Osallistujat, joilla on aktiivinen graft versus host -tauti allogeenisen kantasolusiirron jälkeen. Vähintään 3 kuukautta on kulunut allogeenisen kantasolusiirron valmistumisesta.

14. Asteen > 2 perifeerinen neuropatia tai asteen 2 perifeerinen neuropatia, johon liittyy kipua 2 viikon sisällä ennen C1D1:tä.

    Uusiutunut/tulehduksellinen paksusuolen syöpä (osa C – valmis):

15. Sädehoito, kemoterapia tai mikä tahansa muu syöpähoito, mukaan lukien tutkittava syöpähoito 2 viikon sisällä ennen seulontaa. Osallistujien on täytynyt toipua kliinisesti merkittävistä toksisista vaikutuksista. Säteilykohdassa tulee olla merkkejä etenevästä taudista (uusia vaurioita tai leesion koon kasvua), jos tämä on ainoa sairauskohta.

16. Osallistujat, joita on hoidettu viimeisimmällä kemoterapialla tai tutkimuslääkkeillään ≤ 21 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja/tai joilla on akuutteja toksisuuksia aiemmasta kemoterapiasta ja/tai sädehoidosta jotka eivät ole parantuneet NCI CTCAE v4.03 Grade 0 tai Grade 1:ksi lukuun ottamatta kemoterapian aiheuttamaa hiustenlähtöä ja asteen 2 perifeeristä neuropatiaa.

    Relapsoitunut/refraktorinen metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (osat D ja E – valmis):

17. Osallistujat, joita on hoidettu viimeisimmällä kemoterapialla tai tutkimuslääkkeillään ≤ 21 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja/tai joilla on akuutteja toksisuuksia aiemman kemoterapian ja/tai sädehoidon vuoksi jotka eivät ole parantuneet NCI CTCAE v4.03 Grade 0 tai Grade 1:ksi lukuun ottamatta kemoterapian aiheuttamaa hiustenlähtöä ja asteen 2 perifeeristä neuropatiaa.

18. Bisfosfonaattihoidon aloittaminen tai bisfosfonaattiannoksen/-ohjelman säätäminen 30 päivän sisällä ennen C1D1:tä. Stabiilia bisfosfonaatti- tai denosumabihoitoa saavat osallistujat ovat kelvollisia ja voivat jatkaa.

    RR Korkean riskin myelodysplastinen oireyhtymä (osa F, vaihe 2):

19. Erittäin pieni tai matalariskinen MDS IPSS-R:tä kohti.
20. Maailman terveysjärjestön (WHO) todisteet AML:n muuttumisesta (≥ 20 % blasteja luuytimessä tai ääreisveressä).
21. Osallistujat, jotka alittavat merkittävästi tutkijan arvioiman ihannepainonsa.

22. Mikä tahansa vakava GVHD tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä voisi vaarantaa osallistujan turvallisuuden.

    Äskettäin diagnosoitu keskitason/korkean riskin myelodysplastinen oireyhtymä (osa G):

23. IPSS-R erittäin matala tai matalariskinen MDS.

24. WHO:n todisteet AML:n muuttumisesta (≥ 20 % blasteja luuytimessä tai ääreisveressä).

    AML:n ylläpitohoito (post-alloSCT) (osa H):

25. Minkä tahansa syövän vastaisen ylläpitohoidon käyttö alloSCT:n jälkeen ja ennen tutkimushoidon aloittamista
26. Aktiivinen GVHD Grade 2 tai korkeampi.
27. Prednisonia vastaavien kortikosteroidien samanaikainen käyttö annoksella > 0,5 mg/kg.