Badanie bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności KPT-8602 u uczestników ze wskazaniami do nawrotu/oporności na raka

KRYTERIA PRZYJĘCIA

1. Pisemna świadoma zgoda podpisana przed procedurami przesiewowymi i zgodnie z wytycznymi federalnymi, lokalnymi i instytucjonalnymi.
2. Wiek ≥ 18 lat.

3. Odpowiednia czynność wątroby:

   1. bilirubina całkowita ≤ 2-krotność górnej granicy normy (GGN) (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta [dziedziczna hiperbilirubinemia pośrednia], u których bilirubina całkowita musi być ≤ 4-krotna ULN),
   2. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤ 2,5-krotności GGN (z wyjątkiem uczestników ze stwierdzonym zajęciem wątroby przez nowotwór, u których AspAT i ALT ≤ 5,0-krotności GGN).
4. Właściwa czynność nerek: szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min, obliczony według wzoru Cockcrofta i Gaulta (140-Age) × masa (kg)/(72 × mg/dl kreatyniny); pomnóż przez 0,85, jeśli jest kobietą.

5. Zapobieganie ciąży:

   1. Uczestnicy z RRMM, CRC, MDS wysokiego ryzyka RR (część F, faza 2) i AML (część H): Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnych metod antykoncepcji (w tym 1 wysoce skutecznej i 1 skutecznej metody antykoncepcji) i mieć ujemny wynik testu z surowicy podczas badania przesiewowego, a uczestnicy płci męskiej muszą stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcji, jeśli są aktywni seksualnie. Zarówno kobiety, jak i mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas całego badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki
   2. Uczestnicy z RR mCRPC: Uczestnicy muszą stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcji, jeśli są aktywni seksualnie. W trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować skuteczne metody antykoncepcji
   3. Uczestnicy z nowo zdiagnozowaną MDS średniego/wysokiego ryzyka (część G): Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnych metod antykoncepcji (w tym 1 wysoce skutecznej i 1 skutecznej metody antykoncepcji) oraz mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w dniu Badania przesiewowe, a uczestnicy płci męskiej muszą stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcji, jeśli są aktywni seksualnie. Zarówno kobiety, jak i mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas całego badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki

   KRYTERIA WŁĄCZENIA DLA WŁAŚCIWYCH WSKAZEŃ

   Nawracający/oporny na leczenie szpiczak mnogi (części A1, A2 i B — ukończone):

6. Objawowy, potwierdzony histologicznie MM i dowód progresji choroby, w oparciu o wytyczne IMWG.

7. Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną przez co najmniej 1 z poniższych:

   1. Białko M w surowicy ≥ 0,5 g/dl za pomocą elektroforezy białek w surowicy (SPEP) lub w przypadku szpiczaka immunoglobuliny (Ig) A, za pomocą ilościowego IgA. Jeśli uważa się, że SPEP jest niewiarygodny w rutynowym pomiarze białka M (np. dla uczestników z IgA MM), wówczas ilościowe poziomy Ig za pomocą nefelometrii; lub
   2. Wydalanie białka M z moczem co najmniej 200 mg/24 godziny; lub
   3. Łańcuch lekki wolny od surowicy (FLC), w przypadku którego zaangażowany łańcuch lekki mierzy ≥ 10 mg/dl i ma nieprawidłowy stosunek.
8. Wcześniej leczony ≥ 3 wcześniejszymi schematami (liniami terapii), które obejmowały co najmniej 1 z każdego z następujących leków: lek immunomodulujący, inhibitor proteasomu i steroid.
9. MM oporny na ostatni schemat leczenia przeciw MM.
10. Uczestnicy otrzymujący wspomaganie krwiotwórczego czynnika wzrostu, w tym erytropoetynę, darbepoetynę, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów oraz stymulatory płytek krwi, mogą nadal to robić, ale muszą być niezależni od transfuzji przez co najmniej 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1 ( C1D1) w badaniu.
11. Prawidłowa czynność układu krwiotwórczego: całkowita liczba krwinek białych (WBC) ≥ 1500/mm^3, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 800/mm^3, hemoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/dl i liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm^ 3.
12. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

13. Oczekiwana długość życia ≥ 4 miesiące.

    Nawracający/oporny na leczenie rak jelita grubego (część C — ukończona):

14. Dokumentacja histologiczna lub cytologiczna gruczolakoraka okrężnicy lub odbytnicy.
15. Mierzalna choroba wg RECIST v1.1.
16. Choroba z przerzutami nie nadaje się do operacji z zamiarem wyleczenia z góry.
17. Uczestnicy ze statusem KRAS zdefiniowanym w miejscu (typ dziki lub zmutowany) ze świeżej lub archiwalnej biopsji guza przed włączeniem. Wszyscy uczestnicy muszą wyrazić zgodę na wykonanie świeżych biopsji w celu uzyskania tkanki nowotworowej do analizy biomarkerów.
18. Udokumentowane dowody na postępującą chorobę zgodnie z RECIST v1.1.

19. Wcześniejsze leczenie (z zakończeniem cyklu terapii lub do progresji choroby lub nietolerancji) każdym z poniższych:

    1. Chemioterapie oparte na fluoropirymidynie, oksaliplatynie, irynotekanie (np. FOLFOX i/lub FOLFIRI)
    2. jeśli KRAS typu dzikiego, terapia anty-EGFR,
    3. Wcześniejsze leczenie trzeciej linii regorafenibem lub TAS-102 będzie oceniane indywidualnie,
    4. Uwaga: Wymóg uprzedniego leczenia regorafenibem trzeciej linii zostanie oceniony indywidualnie przez badacza w porozumieniu z monitorem medycznym Karyopharm
    5. Promieniowanie i chirurgia nie są uważane za wcześniejsze schematy leczenia przeciwnowotworowego
20. Uczestnicy nie powinni być uzależnieni od transfuzji.
21. Prawidłowa czynność krwiotwórcza: ANC ≥ 1000/mm^3, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl i liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm^3.
22. Stan sprawności ECOG ≤ 1.

23. Oczekiwana długość życia ≥ 4 miesiące.

    Nawracający/oporny na leczenie przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (części D i E — zakończone):

24. Histologicznie potwierdzony gruczolakorak gruczołu krokowego z archiwalną tkanką guza dostępną do analiz molekularnych. Jeśli uczestnicy nie mają wcześniejszej diagnozy histologicznej, w tym celu można wykorzystać świeżą biopsję podczas badania przesiewowego.

    a. Opcjonalnie: Wszyscy uczestnicy zostaną poproszeni o wykonanie świeżych biopsji w celu uzyskania tkanki nowotworowej do analizy biomarkerów.

25. Wykastrowane chirurgicznie lub medycznie, z poziomem testosteronu < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Jeśli uczestnik jest leczony agonistami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) (uczestnicy, którzy nie przeszli orchiektomii), a uczestnicy muszą wykazać postęp w tym zakresie.

26. Udokumentowana progresja mCRPC według oceny badacza z 1 z poniższych:

    1. Progresja antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA) zdefiniowana przez co najmniej 3 wzrosty poziomu PSA (w przybliżeniu w dniu -30 i w przybliżeniu w dniu -45) w odstępie > 1 tygodnia między każdym oznaczeniem. Wartości PSA podczas wizyty przesiewowej powinny wynosić > 2 μg/L (> 2 ng/mL); uczestnicy przyjmujący glikokortykosteroidy ogólnoustrojowe w celu kontroli objawów muszą mieć udokumentowaną progresję PSA przez Grupę Roboczą ds. Raka Prostaty 3 (PCWG3) podczas przyjmowania glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych przed rozpoczęciem leczenia C1D1.
    2. Progresja radiograficzna choroby tkanek miękkich według zmodyfikowanych kryteriów RECIST 1.1 lub przerzuty do kości z 2 lub więcej udokumentowanymi nowymi zmianami kostnymi na skanie kości z progresją PSA lub bez.
27. Początkowa odpowiedź (zgodnie ze zmodyfikowanymi wytycznymi PCWG3) na terapię antyhormonalną drugiej generacji (przykłady: abirateron, enzalutamid, TAK 700), ale później nawrót. Nawrót choroby zostałby zdefiniowany jako postępująca choroba w momencie włączenia zgodnie z kryterium włączenia 24.
28. Zero do 2 wcześniejszych schematów chemioterapii opartych na taksanach. Jeśli chemioterapia docetakselem jest stosowana więcej niż jeden raz, będzie to traktowane jako 1 schemat. Uczestnicy mogli mieć wcześniejszą ekspozycję na leczenie kabazytakselem. Uczestnicy mogą być taksanicznie naiwni.
29. Dopuszcza się co najmniej 2 tygodnie od zakończenia jakiejkolwiek radioterapii, w tym pojedynczej frakcji radioterapii w celu leczenia paliatywnego (ograniczone do 1 pola).
30. Uczestnicy nie powinni być uzależnieni od transfuzji.
31. Albumina > 2,5 g/dl.
32. Prawidłowa czynność krwiotwórcza: ANC ≥ 1000/mm^3, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl i liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm^3.
33. Wyłącznie część E: Uczestnicy aktualnie otrzymujący leczenie abirateronem iw opinii badacza mogą kontynuować leczenie. Uczestnicy musieli również przyjmować i kontynuować stałą dawkę kortykosteroidów (prednizon lub deksametazon) przez 30 dni przed wystąpieniem C1D1.
34. Stan sprawności ECOG ≤ 1.

35. Oczekiwana długość życia ≥ 4 miesiące.

    RR Zespół mielodysplastyczny wysokiego ryzyka (część F, faza 2):

36. Udokumentowana diagnoza MDS z 5% do 19% mieloblastów w szpiku kostnym (klasyfikacja WHO z 2016 r.).
37. Histopatologia szpiku musi być udokumentowana ostatnią biopsją szpiku kostnego (w ciągu 30 dni przed C1D1).
38. IPSS-R: MDS średniego, wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka.

39. RR MDS zdefiniowane jako posiadające jedno z poniższych:

    1. ≥ 2 cykle leków hipometylujących (azacytydyna i/lub decytabina, ASTX727 lub środki eksperymentalne) z wyraźną PD (pancytopenia z ≥ 50% wzrostem blastów w szpiku kostnym) lub uczestnik przeszedł do kategorii MDS wyższego ryzyka LUB
    2. ≥ 4 cykle terapii HMA z SD/brakiem poprawy (brak CR/mCR/PR/HI) według kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) 2006 lub nietolerancja leczenia (≥ 6 cykli azacytydyny, jeśli jest to wymagane zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi standardu opieki w celu ustalenia braku poprawy/odpowiedzi na azacytydynę) LUB
    3. Nawrót lub progresja choroby po początkowej odpowiedzi na HMA (CR/mCR/PR/HI) zgodnie z kryteriami IWG 2006.
40. Stan sprawności ECOG < 2.

41. Przed zapisaniem uczestnika z bezpośrednim ryzykiem transformacji AML (według opinii Badacza) lub uczestników z RAEB-2 MDS należy skontaktować się z Monitorem Medycznym.

    Nowo zdiagnozowany zespół mielodysplastyczny średniego/wysokiego ryzyka (część G):

42. Udokumentowana diagnoza MDS z 5% do 19% mieloblastów w szpiku kostnym (klasyfikacja WHO z 2016 r.)

    a. Histopatologia szpiku musi być udokumentowana w biopsji szpiku kostnego (w ciągu 30 dni przed C1D1)

43. IPSS-R średni, MDS wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka.
44. Brak wcześniejszej terapii HR-MDS (dozwolony jest maksymalnie jeden wcześniejszy cykl HMA). Dozwolona jest wcześniejsza opieka wspomagająca w postaci transfuzji, czynników wzrostu itp.

45. Stan sprawności ECOG < 2.

    Terapia podtrzymująca AML (po alloSCT) (część H):

46. Uczestnicy z de novo AML lub AML wtórną do wcześniejszej choroby mielodysplastycznej.
47. Otrzymał jeden allogeniczny SCT (alloSCT).
48. Uczestnicy muszą mieć możliwość rozpoczęcia leczenia w okresie od 40 do 100 dni po alloSCT

49. Uczestnicy muszą być CR/CRi w momencie rejestracji na studia i muszą spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów:

    1. MRD pozytywny w momencie rejestracji
    2. Dowody na chorobę przed alloSCT (otrzymano alloSCT, gdy nie było CR/CRi lub gdy MRD było dodatnie)
    3. W CR2 lub wyższym pre-alloSCT (niezależnie od statusu MRD)
    4. Niekorzystna cytogenetyka w momencie rozpoznania (niezależnie od statusu MRD) zgodnie z kryteriami ELN 2017
50. Odpowiednie wszczepienie w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badanej terapii: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l bez codziennego stosowania szpikowego czynnika wzrostu i liczba płytek krwi 75 x 10^9/l bez transfuzji płytek krwi w ciągu 1 tygodnia.
51. Stan sprawności ECOG ≤ 2

KRYTERIA WYŁĄCZENIA

Uczestnicy we wszystkich częściach badania:

1. Uczestniczki, które są w ciąży lub karmią piersią.
2. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed C1D1.

3. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   1. Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zawał mięśnia sercowego ≤ 3 miesiące przed C1D1
   2. Klinicznie istotna choroba serca (np. objawowa zastoinowa niewydolność serca [np. > 2. klasa NYHA]; niekontrolowana arytmia lub nadciśnienie; chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub nieprzestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego)
4. Niekontrolowana, aktywna, ciężka infekcja ogólnoustrojowa wymagająca podania pozajelitowego antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu 1 tygodnia przed wystąpieniem C1D1.
5. Uczestnicy ze znanymi objawowymi przerzutami do mózgu nie nadają się do rejestracji. Do udziału w badaniu kwalifikują się uczestnicy z bezobjawowymi, stabilnymi, leczonymi przerzutami do mózgu
6. Uczestnicy ze znaną historią ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); Badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane jako część tego badania
7. Znane, aktywne zapalenie wątroby typu A, B lub C; lub wiadomo, że są dodatnie w kierunku HCV RNA lub HBsAg (antygen powierzchniowy HBV)

8. Nowotwory w przeszłości:

   1. Uczestnicy z odpowiednio wyciętym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry lub odpowiednio wyciętym rakiem in situ (tj. szyjką macicy) mogą się zapisać niezależnie od czasu postawienia diagnozy
   2. Tylko uczestnicy z nawracającym/opornym na leczenie MM, CRC i mCRPC: wcześniejsze nowotwory złośliwe, które mogą wpływać na interpretację badania. Rak leczony z zamiarem wyleczenia < 5 lat wcześniej nie będzie dozwolony, chyba że zostanie zatwierdzony przez Sponsora. Rak leczony z zamiarem wyleczenia > 5 lat wcześniej i bez oznak nawrotu będzie dozwolony.
   3. Dla uczestników Grupy F Fazy 2, G i H: Wcześniejszy nowotwór złośliwy nie jest wykluczeniem
9. Uczestnicy z chorobą przewodu pokarmowego (lub niekontrolowanymi wymiotami lub biegunką), która może zakłócać wchłanianie eltanexoru (lub ASTX727 w części G).
10. Poważne schorzenia psychiczne lub medyczne, które w opinii badacza mogą zakłócać leczenie, przestrzeganie zaleceń lub zdolność do wyrażenia zgody.

11. Uczestnicy, którzy nie chcą przestrzegać protokołu, w tym wymaganych biopsji i pobierania próbek wymaganych do pomiaru choroby.

    KRYTERIA WYKLUCZENIA DLA WŁAŚCIWYCH WSKAZEŃ

    Nawracający/oporny na leczenie szpiczak mnogi (RRMM) (części A1, A2 i B — zakończone):

12. Czas od ostatniej wcześniejszej terapii w leczeniu RRMM:

    1. Radioterapia, chemioterapia, immunoterapia lub jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa, w tym eksperymentalna terapia przeciwnowotworowa ≤ 2 tygodnie przed C1D1
    2. Steroidy paliatywne w przypadku objawów związanych z chorobą są dozwolone do 3 dni przed C1D1.
    3. Uczestnicy muszą wyzdrowieć lub ustabilizować się (≤ stopień 1 lub do poziomu wyjściowego) po toksyczności związanej z ich poprzednim leczeniem, z wyjątkiem łysienia
13. Uczestnicy z aktywną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych. Od zakończenia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych muszą upłynąć co najmniej 3 miesiące.

14. Neuropatia obwodowa stopnia > 2 lub neuropatia obwodowa stopnia 2 z bólem w ciągu 2 tygodni przed C1D1.

    Nawracający/oporny na leczenie rak jelita grubego (część C — ukończona):

15. Radioterapia, chemioterapia lub jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa, w tym eksperymentalna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym. Uczestnicy muszą wyleczyć się z klinicznie znaczących toksyczności. Miejsce napromieniania powinno wykazywać oznaki postępującej choroby (nowe zmiany lub zwiększenie rozmiaru zmiany), jeśli jest to jedyne miejsce choroby.

16. Uczestnicy, którzy byli leczeni ostatnią chemioterapią lub badanymi lekami przez ≤21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku i/lub u których wystąpiła jakakolwiek ostra toksyczność spowodowana wcześniejszą chemioterapią i/lub radioterapią które nie ustąpiły do ​​stopnia 0 lub stopnia 1 wg NCI CTCAE v4.03, z wyjątkiem łysienia wywołanego chemioterapią i neuropatii obwodowej stopnia 2.

    Nawracający/oporny na kastrację rak gruczołu krokowego z przerzutami (części D i E — zakończone):

17. Uczestnicy, którzy byli leczeni ostatnią chemioterapią lub badanymi lekami przez ≤ 21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku i/lub u których wystąpiła jakakolwiek ostra toksyczność z powodu wcześniejszej chemioterapii i/lub radioterapii które nie zostały rozwiązane do stopnia 0 lub stopnia 1 wg NCI CTCAE v4.03, z wyjątkiem łysienia wywołanego chemioterapią i neuropatii obwodowej stopnia 2.

18. Rozpoczęcie leczenia bisfosfonianami lub dostosowanie dawki/schematu bisfosfonianów w ciągu 30 dni przed C1D1. Uczestnicy otrzymujący stabilny schemat leczenia bisfosfonianami lub denosumabem kwalifikują się i mogą kontynuować.

    RR Zespół mielodysplastyczny wysokiego ryzyka (część F, faza 2):

19. MDS o bardzo niskim lub niskim ryzyku według IPSS-R.
20. Dowody transformacji w AML przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) (≥ 20% blastów w szpiku kostnym lub krwi obwodowej).
21. Uczestnicy, których masa ciała jest znacznie niższa od idealnej według oceny badacza.

22. Każda poważna GVHD lub dysfunkcja układu narządów, która w opinii Badacza mogłaby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika.

    Nowo zdiagnozowany zespół mielodysplastyczny średniego/wysokiego ryzyka (część G):

23. IPSS-R MDS bardzo niskiego lub niskiego ryzyka.

24. Dowody transformacji w AML przez WHO (≥ 20% blastów w szpiku kostnym lub krwi obwodowej).

    Terapia podtrzymująca AML (po alloSCT) (część H):

25. Stosowanie jakiejkolwiek przeciwnowotworowej terapii podtrzymującej po alloSCT i przed rozpoczęciem badanego leczenia
26. Aktywna GVHD klasy 2 lub wyższej.
27. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów równoważnych prednizonowi w dawce > 0,5 mg/kg mc.