Studie van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van KPT-8602 bij deelnemers met recidiverende/refractaire kankerindicaties

INSLUITINGSCRITERIA

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekend voorafgaand aan eventuele screeningprocedures en in overeenstemming met federale, lokale en institutionele richtlijnen.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.

3. Adequate leverfunctie:

   1. totaal bilirubine ≤ 2 keer de bovengrens van normaal (ULN) (behalve deelnemers met het syndroom van Gilbert [erfelijke indirecte hyperbilirubinemie] die een totaal bilirubine van ≤ 4 keer ULN moeten hebben),
   2. aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 keer ULN (behalve deelnemers met bekende leverbetrokkenheid van hun tumor die hun ASAT en ALAT ≤ 5,0 keer ULN moeten hebben).
4. Adequate nierfunctie: geschatte creatinineklaring van ≥ 30 ml/min, berekend met behulp van de formule van Cockcroft en Gault (leeftijd 140) x massa (kg)/(72 x creatinine mg/dl); vermenigvuldig met 0,85 indien vrouwelijk.

5. Anticonceptie:

   1. Deelnemers met RRMM, CRC, RR hoog-risico MDS (Deel F Fase 2) en AML (Deel H): Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om twee anticonceptiemethoden te gebruiken (waaronder 1 zeer effectieve en 1 effectieve anticonceptiemethode). anticonceptie) en een negatieve serumtest hebben bij de screening, en mannelijke deelnemers moeten een effectieve barrièremethode van anticonceptie gebruiken als ze seksueel actief zijn. Voor zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers moeten effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis
   2. Deelnemers met RR mCRPC: Deelnemers moeten een effectieve barrièremethode van anticonceptie gebruiken als ze seksueel actief zijn. Gedurende het hele onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis moeten effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt
   3. Deelnemers met nieuw gediagnosticeerde MDS met gemiddeld/hoog risico (Deel G): Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om twee anticonceptiemethoden te gebruiken (waaronder 1 zeer effectieve en 1 effectieve anticonceptiemethode) en een negatieve serumzwangerschapstest te hebben bij Screening en mannelijke deelnemers moeten een effectieve barrièremethode voor anticonceptie gebruiken als ze seksueel actief zijn. Voor zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers moeten tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt

   INDICATIESPECIFIEKE INSLUITINGSCRITERIA

   Recidiverend/refractair multipel myeloom (delen A1, A2 en B - voltooid):

6. Symptomatisch, histologisch bevestigd MM en bewijs van ziekteprogressie, gebaseerd op IMWG-richtlijnen.

7. Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende:

   1. Serum M-proteïne ≥ 0,5 g/dL door serumproteïne-elektroforese (SPEP) of voor immunoglobuline (Ig) A-myeloom, door kwantitatief IgA. Als SPEP onbetrouwbaar wordt geacht voor routinematige M-eiwitmetingen (bijv. voor deelnemers met IgA MM), dan kwantitatieve Ig-niveaus door nefelometrie; of
   2. M-proteïne-uitscheiding in de urine ten minste 200 mg/24 uur; of
   3. Serumvrije lichte keten (FLC) waarbij de betrokken lichte keten ≥ 10 mg/dL meet en met een abnormale verhouding.
8. Eerder behandeld met ≥ 3 eerdere regimes (therapielijnen) die ten minste 1 van elk van de volgende omvatten: een immunomodulerend geneesmiddel, een proteasoomremmer en een steroïde.
9. MM ongevoelig voor het meest recente anti-MM-regime van de deelnemer.
10. Deelnemers die hematopoëtische groeifactorondersteuning krijgen, waaronder erytropoëtine, darbepoëtine, granulocyt-koloniestimulerende factor, granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor en bloedplaatjesstimulatoren, kunnen dit blijven doen, maar moeten ten minste 1 week voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 transfusie-onafhankelijk zijn ( C1D1) in de studie.
11. Adequate hematopoëtische functie: totaal aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 1500/mm^3, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 800/mm^3, hemoglobine (Hb) ≥ 8,0 g/dL en aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mm^ 3.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤1.

13. Levensverwachting van ≥ 4 maanden.

    Recidiverende/refractaire colorectale kanker (deel C - voltooid):

14. Histologische of cytologische documentatie van adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum.
15. Meetbare ziekte door RECIST v1.1.
16. Gemetastaseerde ziekte niet geschikt voor curatieve chirurgie vooraf.
17. Deelnemers met locatiegedefinieerde KRAS-status (wildtype of mutant) van een verse of archieftumorbiopsie voorafgaand aan inschrijving. Alle deelnemers moeten bereid zijn om nieuwe biopsieën te ondergaan om tumorweefsel te verkrijgen voor biomarkeranalyse.
18. Gedocumenteerd bewijs van progressieve ziekte volgens RECIST v1.1.

19. Voorafgaande behandeling (met voltooiing van een therapiekuur, of bij ziekteprogressie of onverdraagbaarheid) met elk van de volgende:

    1. Chemotherapieën op basis van fluorpyrimidine, oxaliplatine, irinotecan (bijv. FOLFOX en/of FOLFIRI)
    2. als KRAS wildtype, een anti-EGFR-therapie,
    3. Voorafgaande derdelijnsbehandeling met regorafenib of TAS-102 wordt op individuele basis beoordeeld,
    4. Opmerking: de vereiste voor voorafgaande derdelijnsregorafenib zal op individuele basis worden beoordeeld door de onderzoeker in overleg met de Karyopharm Medical Monitor
    5. Bestraling en chirurgie worden niet beschouwd als eerdere behandelingen tegen kanker
20. Deelnemers mogen niet afhankelijk zijn van transfusies.
21. Adequate hematopoëtische functie: ANC ≥ 1000/mm^3, hemoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL en aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm^3.
22. ECOG-prestatiestatus van ≤ 1.

23. Levensverwachting van ≥ 4 maanden.

    Recidiverende/refractaire gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (delen D en E - voltooid):

24. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat met gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar voor moleculaire analyses. Als de deelnemer geen eerdere histologische diagnose heeft, kan hiervoor een nieuwe biopsie bij Screening worden gebruikt.

    a. Optioneel: Alle deelnemers wordt gevraagd om nieuwe biopsieën te nemen om tumorweefsel te verkrijgen voor biomarkeranalyse.

25. Chirurgisch of medisch gecastreerd, met een testosterongehalte van < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Als de deelnemer wordt behandeld met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-agonisten (deelnemers die geen orchidectomie hebben ondergaan), en deelnemers moeten hebben aangetoond hierin vooruitgang te boeken.

26. Gedocumenteerde mCRPC-progressie zoals beoordeeld door de onderzoeker met 1 van de volgende:

    1. Prostaatspecifiek antigeen (PSA)-progressie gedefinieerd door minimaal 3 stijgende PSA-waarden (op ongeveer Dag -30 en ongeveer Dag -45) met een interval van > 1 week tussen elke bepaling. De PSA-waarden bij het screeningsbezoek moeten > 2 μg/L (> 2 ng/ml) zijn; deelnemers die systemische glucocorticoïden gebruiken om de symptomen onder controle te houden, moeten PSA-progressie hebben gedocumenteerd door Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) terwijl ze systemische glucocorticoïden gebruiken voordat ze met C1D1 van de behandeling beginnen.
    2. Radiografische progressie van wekedelenziekte volgens gewijzigde RECIST-criteria 1.1 of van botmetastasen met 2 of meer gedocumenteerde nieuwe botlaesies op een botscan met of zonder PSA-progressie.
27. Eerste reactie (volgens gewijzigde PCWG3-richtlijnen) op antihormonale therapie van de tweede generatie (voorbeelden: abirateron, enzalutamide, TAK 700), maar later terugval. Terugval van de ziekte zou worden gedefinieerd als progressieve ziekte op het moment van binnenkomst volgens inclusiecriterium 24.
28. Nul tot 2 eerdere op taxaan gebaseerde chemotherapieregimes. Als chemotherapie met docetaxel meer dan één keer wordt gebruikt, wordt dit als 1 kuur beschouwd. Deelnemers kunnen eerder zijn blootgesteld aan een behandeling met cabazitaxel. Deelnemers kunnen taxaannaïef zijn.
29. Ten minste 2 weken na voltooiing van elke radiotherapie, inclusief een enkele fractie radiotherapie voor palliatiedoeleinden (beperkt tot 1 veld) is toegestaan.
30. Deelnemers mogen niet afhankelijk zijn van transfusies.
31. Albumine > 2,5 g/dL.
32. Adequate hematopoëtische functie: ANC ≥ 1000/mm^3, hemoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL en aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm^3.
33. Alleen deel E: deelnemers die momenteel worden behandeld met abirateron en volgens de onderzoeker geschikt zijn om door te gaan. Deelnemers moeten ook 30 dagen voorafgaand aan C1D1 een stabiele dosis corticosteroïden (prednison of dexamethason) hebben gebruikt en deze blijven gebruiken.
34. ECOG-prestatiestatus van ≤ 1.

35. Levensverwachting van ≥ 4 maanden.

    RR Hoogrisico myelodysplastisch syndroom (deel F fase 2):

36. Gedocumenteerde diagnose van MDS met 5% tot 19% myeloblasten in het beenmerg (WHO-classificatie 2016).
37. De merghistopathologie moet worden gedocumenteerd door middel van een recente beenmergbiopsie (binnen 30 dagen voorafgaand aan C1D1).
38. IPSS-R: gemiddeld, hoog of zeer hoog risico MDS.

39. RR MDS gedefinieerd als een van de volgende:

    1. ≥ 2 cycli hypomethylerende middelen (azacitidine en/of decitabine, ASTX727 of experimentele middelen) met duidelijke PD (pancytopenie met ≥ 50% toename in beenmergblasten) of deelnemer ging door naar een hogere risicocategorie MDS OF
    2. ≥ 4 cycli HMA-therapie met SD/gebrek aan verbetering (geen CR/mCR/PR/HI) volgens de criteria van de International Working Group (IWG) 2006, of intolerantie voor de behandeling (≥ 6 cycli azacitidine indien vereist volgens de lokale zorgstandaardrichtlijnen om gebrek aan verbetering/respons op azacitidine vast te stellen) OF
    3. Terugval of ziekteprogressie na een eerste respons op HMA (CR/mCR/PR/HI) volgens IWG 2006-criteria.
40. ECOG-prestatiestatus van < 2.

41. Voorafgaand aan het inschrijven van een deelnemer met een dreigend risico op AML-transformatie (volgens de mening van de onderzoeker) of voor deelnemers met RAEB-2 MDS, moet contact worden opgenomen met de medische monitor.

    Nieuw gediagnosticeerd intermediair/hoog risico myelodysplastisch syndroom (deel G):

42. Gedocumenteerde diagnose van MDS met 5% tot 19% myeloblasten in het beenmerg (WHO-classificatie 2016)

    a. De merghistopathologie moet worden gedocumenteerd in beenmergbiopsie (binnen 30 dagen voorafgaand aan C1D1)

43. IPSS-R gemiddeld, hoog of zeer hoog risico MDS.
44. Geen eerdere therapie voor HR-MDS (maximaal één eerdere cyclus van een HMA is toegestaan). Voorafgaande ondersteunende zorg in de vorm van transfusies, groeifactoren etc. is toegestaan.

45. ECOG-prestatiestatus van < 2.

    AML-onderhoudstherapie (post-alloSCT) (deel H):

46. Deelnemers met de novo AML of AML secundair aan eerdere myelodysplastische ziekte.
47. Ontvangen een allogene SCT (alloSCT).
48. Deelnemers moeten tussen 40 en 100 dagen na alloSCT met de studiebehandeling kunnen beginnen

49. Deelnemers moeten CR/CRi zijn op het moment van inschrijving voor de studie en moeten voldoen aan ten minste een van de volgende criteria:

    1. MRD-positief op het moment van inschrijving
    2. Bewijs van ziekte pre-alloSCT (ontving alloSCT terwijl het niet in CR / CRi was, of terwijl MRD-positief was)
    3. In CR2 of hoger pre-alloSCT (ongeacht MRD-status)
    4. Ongunstige cytogenetica op het moment van diagnose (ongeacht MRD-status) volgens ELN 2017-criteria
50. Adequate implantatie binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van de studietherapie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l zonder dagelijks gebruik van myeloïde groeifactor, en aantal bloedplaatjes 75 x 10^9/l zonder bloedplaatjestransfusie binnen 1 week.
51. ECOG-prestatiestatus van ≤ 2

UITSLUITINGSCRITERIA

Deelnemers aan alle delen van de studie:

1. Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven.
2. Grote operatie binnen 4 weken voor C1D1.

3. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

   1. Instabiele angina pectoris of acuut myocardinfarct ≤ 3 maanden voorafgaand aan C1D1
   2. Klinisch significante hartaandoening (bijv. symptomatisch congestief hartfalen [bijv. > NYHA klasse 2]; ongecontroleerde aritmie of hypertensie; voorgeschiedenis van labiele hypertensie of slechte naleving van een antihypertensivum)
4. Ongecontroleerde actieve ernstige systemische infectie waarvoor parenterale antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen 1 week voorafgaand aan C1D1.
5. Deelnemers met bekende symptomatische hersenmetastasen zijn niet geschikt voor inschrijving. Deelnemers met asymptomatische, stabiele, behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek
6. Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV); HIV-testen zijn niet vereist als onderdeel van deze studie
7. Bekende, actieve infectie met hepatitis A, B of C; of waarvan bekend is dat ze positief zijn voor HCV-RNA of HBsAg (HBV-oppervlakte-antigeen)

8. Eerdere maligniteiten:

   1. Deelnemers met adequaat gereseceerd basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of adequaat gereseceerd carcinoom in situ (d.w.z. baarmoederhals) kunnen zich inschrijven, ongeacht het tijdstip van diagnose
   2. Alleen deelnemers met recidiverende/refractaire MM, CRC en mCRPC: Eerdere maligniteiten die de interpretatie van het onderzoek kunnen verstoren. Kanker die < 5 jaar eerder met curatieve intentie is behandeld, wordt niet toegestaan, tenzij goedgekeurd door de sponsor. Kanker die > 5 jaar eerder met curatieve intentie is behandeld en zonder bewijs van recidief is toegestaan.
   3. Voor deelnemers aan armen F fase 2, G en H: eerdere maligniteit is geen uitsluiting
9. Deelnemers met een aandoening van het maagdarmkanaal (of ongecontroleerd braken of diarree) die de absorptie van eltanexor (of ASTX727 in deel G) zou kunnen verstoren.
10. Ernstige psychiatrische of medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de behandeling, therapietrouw of het vermogen om toestemming te geven kunnen verstoren.

11. Deelnemers die niet bereid zijn om te voldoen aan het protocol, inclusief vereiste biopsieën en monsterverzamelingen die nodig zijn om de ziekte te meten.

    INDICATIESPECIFIEKE UITSLUITINGSCRITERIA

    Recidiverend/refractair multipel myeloom (RRMM) (delen A1, A2 en B - voltooid):

12. Tijd sinds de laatste voorafgaande therapie voor de behandeling van RRMM:

    1. Bestraling, chemotherapie, immunotherapie of enige andere antikankertherapie, inclusief experimentele antikankertherapie ≤ 2 weken voorafgaand aan C1D1
    2. Palliatieve steroïden voor ziektegerelateerde symptomen zijn toegestaan ​​tot 3 dagen voorafgaand aan C1D1.
    3. Deelnemers moeten hersteld of gestabiliseerd zijn (≤ Graad 1 of tot hun basislijn) van toxiciteiten die verband houden met hun eerdere behandeling, met uitzondering van alopecia
13. Deelnemers met actieve graft-versus-hostziekte na allogene stamceltransplantatie. Er moeten ten minste 3 maanden zijn verstreken sinds de voltooiing van de allogene stamceltransplantatie.

14. Perifere neuropathie graad > 2 of perifere neuropathie graad 2 met pijn binnen 2 weken voorafgaand aan C1D1.

    Recidiverende/refractaire colorectale kanker (deel C - voltooid):

15. Radiotherapie, chemotherapie of enige andere behandeling tegen kanker, inclusief experimentele behandeling tegen kanker binnen 2 weken voorafgaand aan de screening. Deelnemers moeten hersteld zijn van klinisch significante toxiciteiten. De plaats van bestraling moet bewijs hebben van progressieve ziekte (nieuwe laesies of toename van de laesiegrootte) als dit de enige plaats van ziekte is.

16. Deelnemers die zijn behandeld met hun meest recente chemotherapie of onderzoeksgeneesmiddelen ≤21 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, en/of acute toxiciteit hebben als gevolg van eerdere chemotherapie en/of radiotherapie die niet zijn verdwenen naar een NCI CTCAE v4.03 Graad 0 of Graad 1, met uitzondering van door chemotherapie geïnduceerde alopecia en Graad 2 perifere neuropathie.

    Recidiverende/refractaire gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (delen D en E - voltooid):

17. Deelnemers die zijn behandeld met hun meest recente chemotherapie of onderzoeksgeneesmiddelen ≤ 21 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, en/of acute toxiciteiten hebben als gevolg van eerdere chemotherapie en/of radiotherapie die niet zijn verdwenen naar een NCI CTCAE v4.03 Graad 0 of Graad 1 met uitzondering van door chemotherapie geïnduceerde alopecia en Graad 2 perifere neuropathie.

18. Bisfosfonaattherapie starten of bisfosfonaatdosis/regime aanpassen binnen 30 dagen voorafgaand aan C1D1. Deelnemers aan een stabiel bisfosfonaat- of denosumab-regime komen in aanmerking en kunnen doorgaan.

    RR Hoogrisico myelodysplastisch syndroom (deel F fase 2):

19. MDS met zeer laag of laag risico volgens IPSS-R.
20. Bewijs van transformatie naar AML door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) (≥ 20% blasten in beenmerg of perifeer bloed).
21. Deelnemers die aanzienlijk onder hun ideale lichaamsgewicht liggen, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

22. Elke ernstige GVHD of disfunctie van het orgaansysteem, die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de deelnemer in gevaar kan brengen.

    Nieuw gediagnosticeerd intermediair/hoog risico myelodysplastisch syndroom (deel G):

23. IPSS-R zeer laag of laag risico MDS.

24. Bewijs van transformatie naar AML door de WHO (≥ 20% blasten in beenmerg of perifeer bloed).

    AML-onderhoudstherapie (post-alloSCT) (deel H):

25. Gebruik van een onderhoudstherapie tegen kanker na alloSCT en voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling
26. Actieve GVHD Graad 2 of hoger.
27. Gelijktijdig gebruik van corticosteroïd-equivalent van prednison in een dosis > 0,5 mg/kg.