Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von KPT-8602 bei Teilnehmern mit rezidivierenden/refraktären Krebsindikationen

EINSCHLUSSKRITERIEN

1. Schriftliche Einverständniserklärung, unterzeichnet vor jedem Screening-Verfahren und in Übereinstimmung mit föderalen, lokalen und institutionellen Richtlinien.
2. Alter ≥ 18 Jahre.

3. Ausreichende Leberfunktion:

   1. Gesamtbilirubin ≤ 2-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom [erbliche indirekte Hyperbilirubinämie], die ein Gesamtbilirubin von ≤ 4-facher ULN haben müssen),
   2. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5-fache ULN (ausgenommen Teilnehmer mit bekannter Leberbeteiligung ihres Tumors, bei denen AST und ALT ≤ 5,0-fache ULN haben müssen).
4. Angemessene Nierenfunktion: geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault (140-Alter) × Masse (kg)/(72 × Kreatinin mg/dL); bei Frauen mit 0,85 multiplizieren.

5. Empfängnisverhütung:

   1. Teilnehmerinnen mit RRMM, CRC, RR-Hochrisiko-MDS (Teil F, Phase 2) und AML (Teil H): Weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, duale Verhütungsmethoden anzuwenden (einschließlich 1 hochwirksame und 1 wirksame Verhütungsmethode). Empfängnisverhütung) und einen negativen Serumtest beim Screening haben, und männliche Teilnehmer müssen eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie sexuell aktiv sind. Sowohl männliche als auch weibliche Teilnehmer müssen während der gesamten Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden
   2. Teilnehmer mit RR mCRPC: Teilnehmer müssen eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie sexuell aktiv sind. Während der gesamten Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis müssen wirksame Verhütungsmethoden angewendet werden
   3. Teilnehmerinnen mit neu diagnostiziertem MDS mit mittlerem/hohem Risiko (Teil G): Weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, duale Verhütungsmethoden (einschließlich 1 hochwirksame und 1 wirksame Verhütungsmethode) anzuwenden und einen negativen Serum-Schwangerschaftstest vorweisen zu können Screening, und männliche Teilnehmer müssen eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden, wenn sie sexuell aktiv sind. Sowohl männliche als auch weibliche Teilnehmer müssen während der gesamten Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden

   INDIKATIONSSPEZIFISCHE EINSCHLUSSKRITERIEN

   Rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom (Teile A1, A2 und B – abgeschlossen):

6. Symptomatisches, histologisch bestätigtes MM und Anzeichen einer Krankheitsprogression, basierend auf den IMWG-Richtlinien.

7. Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit haben, die durch mindestens 1 der folgenden definiert ist:

   1. Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dL durch Serumproteinelektrophorese (SPEP) oder für Immunglobulin (Ig) A-Myelom durch quantitatives IgA. Wenn SPEP für die routinemäßige M-Protein-Messung als unzuverlässig empfunden wird (z. B. bei Teilnehmern mit IgA MM), dann quantitative Ig-Spiegel durch Nephelometrie; oder
   2. M-Protein-Ausscheidung im Urin mindestens 200 mg/24 Stunden; oder
   3. Freie Leichtkette (FLC) im Serum, wobei die betroffene Leichtkette ≥ 10 mg/dL misst und ein anormales Verhältnis aufweist.
8. Vorher mit ≥ 3 vorherigen Therapien (Therapielinien) behandelt, die mindestens 1 von jedem der folgenden enthielten: ein immunmodulatorisches Medikament, einen Proteasom-Inhibitor und ein Steroid.
9. MM refraktär gegenüber der jüngsten Anti-MM-Behandlung der Teilnehmer.
10. Teilnehmer, die Unterstützung durch hämatopoetische Wachstumsfaktoren erhalten, darunter Erythropoietin, Darbepoetin, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor und Thrombozytenstimulatoren, können dies weiterhin tun, müssen jedoch mindestens 1 Woche vor Tag 1 von Zyklus 1 transfusionsunabhängig sein ( C1D1) in der Studie.
11. Angemessene hämatopoetische Funktion: Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 1500/mm^3, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 800/mm^3, Hämoglobin (Hb) ≥ 8,0 g/dl und Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm^ 3.
12. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤1.

13. Lebenserwartung ≥ 4 Monate.

    Rezidivierter/refraktärer Darmkrebs (Teil C – abgeschlossen):

14. Histologische oder zytologische Dokumentation eines Adenokarzinoms des Kolons oder Rektums.
15. Messbare Krankheit nach RECIST v1.1.
16. Metastasierende Erkrankung, die nicht für eine Operation mit kurativer Absicht im Voraus geeignet ist.
17. Teilnehmer mit standortdefiniertem KRAS-Status (Wildtyp oder Mutante) aus einer frischen oder archivierten Tumorbiopsie vor der Registrierung. Alle Teilnehmer müssen bereit sein, frische Biopsien zu entnehmen, um Tumorgewebe für die Biomarkeranalyse zu gewinnen.
18. Dokumentierter Nachweis einer fortschreitenden Erkrankung gemäß RECIST v1.1.

19. Vorherige Behandlung (mit Abschluss einer Therapie oder bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Unverträglichkeit) mit jedem der folgenden:

    1. Fluorpyrimidin-, Oxaliplatin-, Irinotecan-basierte Chemotherapien (z. B. FOLFOX und/oder FOLFIRI)
    2. bei KRAS-Wildtyp eine Anti-EGFR-Therapie,
    3. Eine vorherige Drittlinienbehandlung mit Regorafenib oder TAS-102 wird individuell beurteilt,
    4. Hinweis: Die Notwendigkeit einer vorherigen Regorafenib-Drittlinienbehandlung wird individuell vom Prüfarzt in Absprache mit dem Karyopharm Medical Monitor beurteilt
    5. Bestrahlung und chirurgische Eingriffe werden nicht als frühere Krebstherapien angesehen
20. Die Teilnehmer sollten nicht transfusionsabhängig sein.
21. Angemessene hämatopoetische Funktion: ANC ≥ 1000/mm^3, Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL und Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3.
22. ECOG-Leistungsstatus von ≤ 1.

23. Lebenserwartung ≥ 4 Monate.

    Rezidivierter/refraktärer metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (Teile D und E – abgeschlossen):

24. Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata mit archiviertem Tumorgewebe, das für molekulare Analysen verfügbar ist. Wenn die Teilnehmer keine vorherige histologische Diagnose haben, kann zu diesem Zweck eine frische Biopsie beim Screening verwendet werden.

    a. Optional: Alle Teilnehmer werden gebeten, frische Biopsien zu entnehmen, um Tumorgewebe für die Biomarkeranalyse zu erhalten.

25. Chirurgisch oder medizinisch kastriert, mit Testosteronspiegeln von < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Wenn der Teilnehmer mit Agonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) behandelt wird (Teilnehmer, die sich keiner Orchiektomie unterzogen haben), und die Teilnehmer müssen diesbezüglich Fortschritte gezeigt haben.

26. Dokumentierte mCRPC-Progression, wie vom Prüfarzt mit 1 der folgenden Punkte beurteilt:

    1. Progression des Prostata-spezifischen Antigens (PSA), definiert durch mindestens 3 ansteigende PSA-Werte (ungefähr an Tag -30 und ungefähr an Tag -45) mit einem Intervall von > 1 Woche zwischen jeder Bestimmung. Die PSA-Werte beim Screening-Besuch sollten > 2 μg/L (> 2 ng/mL) sein; Teilnehmer, die systemische Glukokortikoide zur Symptomkontrolle einnehmen, müssen vor Beginn der C1D1-Behandlung eine von der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 3 (PCWG3) dokumentierte PSA-Progression während der Behandlung mit systemischen Glukokortikoiden aufweisen.
    2. Röntgenologische Progression einer Weichteilerkrankung nach modifizierten RECIST-Kriterien 1.1 oder von Knochenmetastasen mit 2 oder mehr dokumentierten neuen Knochenläsionen auf einem Knochenscan mit oder ohne PSA-Progression.
27. Anfängliches Ansprechen (gemäß modifizierten PCWG3-Richtlinien) auf eine antihormonelle Therapie der zweiten Generation (Beispiele: Abirateron, Enzalutamid, TAK 700), aber später Rückfall. Ein Krankheitsrückfall würde als fortschreitende Krankheit zum Zeitpunkt des Eintritts gemäß Einschlusskriterium 24 definiert.
28. Null bis 2 frühere Chemotherapien auf Taxanbasis. Wenn eine Docetaxel-Chemotherapie mehr als einmal angewendet wird, wird dies als 1 Behandlungsschema betrachtet. Die Teilnehmer waren möglicherweise zuvor einer Behandlung mit Cabazitaxel ausgesetzt. Die Teilnehmer können Taxan-naiv sein.
29. Mindestens 2 Wochen nach Abschluss jeder Strahlentherapie, einschließlich einer einzelnen Fraktion der Strahlentherapie zum Zweck der Palliation (beschränkt auf 1 Feld), ist zulässig.
30. Die Teilnehmer sollten nicht transfusionsabhängig sein.
31. Albumin > 2,5 g/dl.
32. Angemessene hämatopoetische Funktion: ANC ≥ 1000/mm^3, Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL und Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3.
33. Nur Teil E: Teilnehmer, die derzeit eine Behandlung mit Abirateron erhalten und nach Meinung des Prüfarztes für eine Fortsetzung geeignet sind. Die Teilnehmer müssen außerdem 30 Tage vor C1D1 eine stabile Dosis von Kortikosteroiden (Prednison oder Dexamethason) eingenommen haben und weiterhin einnehmen.
34. ECOG-Leistungsstatus von ≤ 1.

35. Lebenserwartung ≥ 4 Monate.

    RR Myelodysplastisches Syndrom mit hohem Risiko (Teil F Phase 2):

36. Dokumentierte Diagnose von MDS mit 5 % bis 19 % Myeloblasten im Knochenmark (WHO-Klassifikation 2016).
37. Die Knochenmarkhistopathologie muss durch eine kürzlich durchgeführte Knochenmarkbiopsie (innerhalb von 30 Tagen vor C1D1) dokumentiert werden.
38. IPSS-R: MDS mit mittlerem, hohem oder sehr hohem Risiko.

39. RR-MDB definiert als eines der folgenden:

    1. ≥ 2 Zyklen mit hypomethylierenden Wirkstoffen (Azacitidin und/oder Decitabin, ASTX727 oder experimentelle Wirkstoffe) mit klarer PD (Panzytopenie mit ≥ 50 % Zunahme der Knochenmarkblasten) oder der Teilnehmer entwickelte sich in eine MDS-OR-Kategorie mit höherem Risiko
    2. ≥ 4 Zyklen HMA-Therapie mit SD/fehlender Besserung (kein CR/mCR/PR/HI) gemäß den Kriterien der International Working Group (IWG) 2006 oder Unverträglichkeit der Behandlung (≥ 6 Zyklen Azacitidin, falls erforderlich gemäß den lokalen Behandlungsrichtlinien um fehlende Besserung/Reaktion auf Azacitidin festzustellen) ODER
    3. Rückfall oder Krankheitsprogression nach anfänglichem Ansprechen auf HMA (CR/mCR/PR/HI) gemäß den Kriterien der IWG 2006.
40. ECOG-Leistungsstatus von < 2.

41. Vor der Registrierung eines Teilnehmers mit unmittelbarem Risiko einer AML-Transformation (nach Meinung des Prüfarztes) oder bei Teilnehmern mit RAEB-2 MDS muss der medizinische Monitor kontaktiert werden.

    Neu diagnostiziertes myelodysplastisches Syndrom mit mittlerem/hohem Risiko (Teil G):

42. Dokumentierte Diagnose von MDS mit 5 % bis 19 % Myeloblasten im Knochenmark (WHO-Klassifikation 2016)

    a. Die Markhistopathologie muss in einer Knochenmarkbiopsie dokumentiert werden (innerhalb von 30 Tagen vor C1D1)

43. IPSS-R MDS mit mittlerem, hohem oder sehr hohem Risiko.
44. Keine vorherige Therapie für HR-MDS (bis zu einem vorherigen Zyklus einer HMA ist zulässig). Eine unterstützende Vorbehandlung in Form von Transfusionen, Wachstumsfaktoren etc. ist zulässig.

45. ECOG-Leistungsstatus von < 2.

    AML-Erhaltungstherapie (Post-alloSCT) (Teil H):

46. Teilnehmer mit de novo AML oder AML als Folge einer früheren myelodysplastischen Erkrankung.
47. Erhielt eine allogene SCT (alloSCT).
48. Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, die Studienbehandlung zwischen 40 und 100 Tagen nach alloSCT zu beginnen

49. Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung CR/CRi sein und mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    1. MRD-positiv zum Zeitpunkt der Einschreibung
    2. Anzeichen einer Krankheit vor alloSCT (erhielt alloSCT, während er nicht in CR/CRi war oder während er MRD-positiv war)
    3. In CR2 oder höher vor alloSCT (unabhängig vom MRD-Status)
    4. Unerwünschte Zytogenetik zum Zeitpunkt der Diagnose (unabhängig vom MRD-Status) gemäß ELN-2017-Kriterien
50. Angemessene Transplantation innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studientherapie: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l ohne tägliche Anwendung des myeloischen Wachstumsfaktors und Thrombozytenzahl 75 x 10^9/l ohne Thrombozytentransfusion innerhalb von 1 Woche.
51. ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2

AUSSCHLUSSKRITERIEN

Teilnehmer an allen Teilen der Studie:

1. Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen.
2. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor C1D1.

3. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

   1. Instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor C1D1
   2. Klinisch signifikante Herzerkrankung (z. B. symptomatische kongestive Herzinsuffizienz [z. B. > NYHA-Klasse 2]; unkontrollierte Arrhythmie oder Hypertonie; Vorgeschichte von labiler Hypertonie oder schlechte Compliance mit einem blutdrucksenkenden Regime)
4. Unkontrollierte aktive schwere systemische Infektion, die parenterale Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika innerhalb von 1 Woche vor C1D1 erfordert.
5. Teilnehmer mit bekannten symptomatischen Hirnmetastasen sind nicht für die Einschreibung geeignet. Teilnehmer mit asymptomatischen, stabilen, behandelten Hirnmetastasen können an der Studie teilnehmen
6. Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV); Ein HIV-Test ist im Rahmen dieser Studie nicht erforderlich
7. Bekannte, aktive Hepatitis-A-, -B- oder -C-Infektion; oder bekanntermaßen positiv für HCV-RNA oder HBsAg (HBV-Oberflächenantigen)

8. Frühere bösartige Erkrankungen:

   1. Teilnehmer mit adäquat reseziertem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder adäquat reseziertem Carcinoma in situ (d. h. Gebärmutterhals) können sich unabhängig vom Zeitpunkt der Diagnose anmelden
   2. Nur Teilnehmer mit rezidiviertem/refraktärem MM, CRC und mCRPC: Frühere bösartige Erkrankungen, die die Interpretation der Studie beeinträchtigen können. Krebs, der vor weniger als 5 Jahren mit kurativer Absicht behandelt wurde, ist nicht zulässig, es sei denn, er wurde vom Sponsor genehmigt. Krebs, der vor mehr als 5 Jahren mit kurativer Absicht behandelt wurde und ohne Nachweis eines erneuten Auftretens, ist zulässig.
   3. Für Teilnehmer an Arm F Phase 2, G und H: Frühere Malignität ist kein Ausschluss
9. Teilnehmer mit Magen-Darm-Erkrankungen (oder unkontrolliertem Erbrechen oder Durchfall), die die Resorption von Eltanexor (oder ASTX727 in Teil G) beeinträchtigen könnten.
10. Schwerwiegende psychiatrische oder medizinische Erkrankungen, die nach Ansicht des Ermittlers die Behandlung, Compliance oder die Fähigkeit zur Einwilligung beeinträchtigen könnten.

11. Teilnehmer, die nicht bereit sind, das Protokoll einzuhalten, einschließlich der erforderlichen Biopsien und Probenentnahmen, die zur Messung der Krankheit erforderlich sind.

    INDIKATIONSSPEZIFISCHE AUSSCHLUSSKRITERIEN

    Rezidiviertes/refraktäres multiples Myelom (RRMM) (Teile A1, A2 und B – abgeschlossen):

12. Zeit seit der letzten vorangegangenen Therapie zur Behandlung von RRMM:

    1. Bestrahlung, Chemotherapie, Immuntherapie oder andere Krebstherapien, einschließlich Krebstherapie in der Prüfphase ≤ 2 Wochen vor C1D1
    2. Palliative Steroide für krankheitsbedingte Symptome sind bis zu 3 Tage vor C1D1 erlaubt.
    3. Die Teilnehmer müssen sich von Toxizitäten im Zusammenhang mit ihrer vorherigen Behandlung mit Ausnahme von Alopezie erholt oder stabilisiert haben (≤ Grad 1 oder auf ihren Ausgangswert).
13. Teilnehmer mit aktiver Graft-versus-Host-Krankheit nach allogener Stammzelltransplantation. Seit Abschluss der allogenen Stammzelltransplantation müssen mindestens 3 Monate vergangen sein.

14. Grad > 2 periphere Neuropathie oder Grad 2 periphere Neuropathie mit Schmerzen innerhalb von 2 Wochen vor C1D1.

    Rezidivierter/refraktärer Darmkrebs (Teil C – abgeschlossen):

15. Strahlentherapie, Chemotherapie oder jede andere Krebstherapie, einschließlich einer Krebstherapie in der Prüfphase innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening. Die Teilnehmer müssen sich von klinisch signifikanten Toxizitäten erholt haben. Die Bestrahlungsstelle sollte Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung aufweisen (neue Läsionen oder Zunahme der Läsionsgröße), wenn dies die einzige Erkrankungsstelle ist.

16. Teilnehmer, die vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit ihrer letzten Chemotherapie oder ihren Prüfmedikamenten ≤ 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) behandelt wurden und/oder akute Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Chemotherapie und/oder Strahlentherapie haben die nicht zu einem NCI CTCAE v4.03 Grad 0 oder Grad 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Chemotherapie-induzierter Alopezie und peripherer Neuropathie Grad 2.

    Rezidivierter/refraktärer metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (Teile D und E – abgeschlossen):

17. Teilnehmer, die mit ihrer letzten Chemotherapie oder Prüfmedikamenten ≤ 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung behandelt wurden und/oder akute Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Chemotherapie und/oder Strahlentherapie haben die nicht zu einem NCI CTCAE v4.03 Grad 0 oder Grad 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Chemotherapie-induzierter Alopezie und peripherer Neuropathie Grad 2.

18. Beginn der Bisphosphonat-Therapie oder Anpassung der Bisphosphonat-Dosis/des Behandlungsschemas innerhalb von 30 Tagen vor C1D1. Teilnehmer mit einem stabilen Bisphosphonat- oder Denosumab-Regime sind berechtigt und können fortfahren.

    RR Myelodysplastisches Syndrom mit hohem Risiko (Teil F Phase 2):

19. MDS mit sehr geringem oder geringem Risiko gemäß IPSS-R.
20. Nachweis der Transformation zu AML durch die Weltgesundheitsorganisation (WHO) (≥ 20 % Blasten im Knochenmark oder peripheren Blut).
21. Teilnehmer, die nach Einschätzung des Ermittlers deutlich unter ihrem idealen Körpergewicht liegen.

22. Jede schwere GVHD oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Teilnehmers gefährden könnte.

    Neu diagnostiziertes myelodysplastisches Syndrom mit mittlerem/hohem Risiko (Teil G):

23. IPSS-R MDS mit sehr niedrigem oder niedrigem Risiko.

24. Nachweis einer Umwandlung in AML durch die WHO (≥ 20 % Blasten im Knochenmark oder peripheren Blut).

    AML-Erhaltungstherapie (Post-alloSCT) (Teil H):

25. Verwendung einer Anti-Krebs-Erhaltungstherapie nach alloSCT und vor Beginn der Studienbehandlung
26. Aktive GVHD Grad 2 oder höher.
27. Gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden, die Prednison entsprechen, in einer Dosis > 0,5 mg/kg.