Estudo da Segurança, Tolerabilidade e Eficácia do KPT-8602 em Participantes com Indicações de Câncer Recidivante/Refratário

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

1. Consentimento informado por escrito assinado antes de qualquer procedimento de triagem e de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais.
2. Idade ≥ 18 anos.

3. Função hepática adequada:

   1. bilirrubina total ≤ 2 vezes o limite superior do normal (LSN) (exceto participantes com síndrome de Gilbert [hiperbilirrubinemia indireta hereditária] que devem ter bilirrubina total ≤ 4 vezes o LSN),
   2. aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 vezes LSN (exceto participantes com envolvimento hepático conhecido de seu tumor, que devem ter AST e ALT ≤ 5,0 vezes LSN).
4. Função renal adequada: depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min, calculada pela fórmula de Cockcroft e Gault (140-Idade) × Massa (kg)/(72 × creatinina mg/dL); multiplique por 0,85 se for mulher.

5. Contracepção:

   1. Participantes com MDS de alto risco RRMM, CRC, RR (Parte F Fase 2) e AML (Parte H): participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos duplos de contracepção (incluindo 1 método altamente eficaz e 1 método eficaz de contracepção) e têm um teste de soro negativo na triagem, e os participantes do sexo masculino devem usar um método de contracepção de barreira eficaz se forem sexualmente ativos. Tanto para participantes do sexo masculino quanto feminino, métodos eficazes de contracepção devem ser usados ​​durante todo o estudo e por 3 meses após a última dose
   2. Participantes com RRmCRPC: Os participantes devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz se forem sexualmente ativos. Métodos eficazes de contracepção devem ser usados ​​durante todo o estudo e por 3 meses após a última dose
   3. Participantes com diagnóstico recente de SMD de risco intermediário/alto (Parte G): participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos duplos de contracepção (incluindo 1 método altamente eficaz e 1 método eficaz de contracepção) e ter um teste de gravidez sérico negativo em A triagem e os participantes do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira eficaz se forem sexualmente ativos. Tanto para participantes do sexo masculino quanto feminino, métodos eficazes de contracepção devem ser usados ​​durante todo o estudo e por 6 meses após a última dose

   CRITÉRIOS DE INCLUSÃO ESPECÍFICOS DE INDICAÇÃO

   Mieloma Múltiplo Recidivante/Refratário (Partes A1, A2 e B - Concluído):

6. MM sintomático, confirmado histologicamente e evidência de progressão da doença, com base nas diretrizes do IMWG.

7. Os participantes devem ter doença mensurável, conforme definido por pelo menos 1 dos seguintes:

   1. Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL por eletroforese de proteínas séricas (SPEP) ou para mieloma de imunoglobulina (Ig) A, por IgA quantitativo. Se o SPEP não for confiável para medição de proteína M de rotina (por exemplo, para participantes com IgA MM), então os níveis quantitativos de Ig por nefelometria; ou
   2. Excreção urinária de proteína M de pelo menos 200 mg/24 horas; ou
   3. Cadeia leve livre (FLC) sérica em que a cadeia leve envolvida mede ≥ 10 mg/dL e com relação anormal.
8. Anteriormente tratado com ≥ 3 regimes anteriores (linhas de terapia) que incluíam pelo menos 1 de cada um dos seguintes: um medicamento imunomodulador, um inibidor de proteassoma e um esteróide.
9. MM refratário ao regime anti-MM mais recente dos participantes.
10. Os participantes que recebem suporte de fator de crescimento hematopoiético, incluindo eritropoetina, darbepoetina, fator estimulante de colônia de granulócitos, fator estimulante de colônia de macrófagos de granulócitos e estimuladores de plaquetas podem continuar a fazê-lo, mas devem ser independentes de transfusão por pelo menos 1 semana antes do Ciclo 1 Dia 1 ( C1D1) no estudo.
11. Função hematopoiética adequada: contagem total de glóbulos brancos (WBC) ≥ 1500/mm^3, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 800/mm^3, hemoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/dL e contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm^ 3.
12. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤1.

13. Expectativa de vida ≥ 4 meses.

    Câncer Colorretal Recidivante/Refratário (Parte C - Concluído):

14. Documentação histológica ou citológica de adenocarcinoma de cólon ou reto.
15. Doença mensurável por RECIST v1.1.
16. Doença metastática não adequada para cirurgia inicial com intenção curativa.
17. Participantes com status de KRAS definido pelo local (tipo selvagem ou mutante) de uma biópsia de tumor recente ou de arquivo antes da inscrição. Todos os participantes devem estar dispostos a fazer novas biópsias para obter tecido tumoral para análise de biomarcadores.
18. Evidência documentada de doença progressiva de acordo com RECIST v1.1.

19. Tratamento anterior (com a conclusão de um curso de terapia ou para progressão ou intolerabilidade da doença) com cada um dos seguintes:

    1. Quimioterapias à base de fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano (por exemplo, FOLFOX e/ou FOLFIRI)
    2. se KRAS do tipo selvagem, uma terapia anti-EGFR,
    3. O tratamento anterior de terceira linha com regorafenibe ou TAS-102 será avaliado individualmente,
    4. Nota: A necessidade de regorafenib de terceira linha anterior será avaliada individualmente pelo investigador em consulta com o Karyopharm Medical Monitor
    5. A radiação e a cirurgia não são consideradas regimes anticancerígenos prévios
20. Os participantes não devem ser dependentes de transfusão.
21. Função hematopoiética adequada: CAN ≥ 1000/mm^3, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL e contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm^3.
22. Status de desempenho ECOG de ≤ 1.

23. Expectativa de vida ≥ 4 meses.

    Câncer de Próstata Recidivante/Refratário Metastático Resistente à Castração (Partes D e E - Concluído):

24. Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente com tecido tumoral de arquivo disponível para análises moleculares. Se os participantes não tiverem um diagnóstico histológico prévio, uma nova biópsia na triagem pode ser usada para esse fim.

    uma. Opcional: Todos os participantes serão solicitados a fazer novas biópsias para obter tecido tumoral para análise de biomarcadores.

25. Castrados cirurgicamente ou clinicamente, com níveis de testosterona < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Se o participante estiver sendo tratado com agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) (participantes que não foram submetidos à orquiectomia), e os participantes devem ter mostrado progresso nisso.

26. Progressão documentada de mCRPC conforme avaliada pelo investigador com 1 dos seguintes:

    1. Progressão do antígeno específico da próstata (PSA) definida por um mínimo de 3 aumentos nos níveis de PSA (aproximadamente no Dia -30 e aproximadamente no Dia -45) com um intervalo de > 1 semana entre cada determinação. Os valores de PSA na visita de Triagem devem ser > 2 μg/L (> 2 ng/mL); os participantes em uso de glicocorticóides sistêmicos para controle dos sintomas devem ter documentado a progressão do PSA pelo Grupo de Trabalho de Câncer de Próstata 3 (PCWG3) durante o uso de glicocorticóides sistêmicos antes de iniciar o tratamento com C1D1.
    2. Progressão radiográfica da doença dos tecidos moles por critérios RECIST modificados 1.1 ou de metástase óssea com 2 ou mais novas lesões ósseas documentadas em uma cintilografia óssea com ou sem progressão do PSA.
27. Resposta inicial (de acordo com as Diretrizes PCWG3 modificadas) à terapia anti-hormonal de segunda geração (exemplos: abiraterona, enzalutamida, TAK 700), mas recaída posteriormente. A recidiva da doença seria definida como doença progressiva no momento da entrada por critério de inclusão 24.
28. Zero a 2 regimes anteriores de quimioterapia à base de taxano. Se a quimioterapia com docetaxel for usada mais de uma vez, isso será considerado como 1 esquema. Os participantes podem ter tido exposição anterior ao tratamento cabazitaxel. Os participantes podem ser ingênuos ao taxano.
29. É permitido pelo menos 2 semanas após a conclusão de qualquer radioterapia, incluindo uma única fração de radioterapia para fins de paliação (limitada a 1 campo).
30. Os participantes não devem ser dependentes de transfusão.
31. Albumina > 2,5 g/dL.
32. Função hematopoiética adequada: CAN ≥ 1000/mm^3, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL e contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm^3.
33. Apenas Parte E: Participantes atualmente recebendo tratamento com abiraterona e apropriados para continuar na opinião do Investigador. Os participantes também devem ter estado e continuar com uma dose estável de corticosteroides (prednisona ou dexametasona) por 30 dias antes do C1D1.
34. Status de desempenho ECOG de ≤ 1.

35. Expectativa de vida ≥ 4 meses.

    RR Síndrome Mielodisplásica de Alto Risco (Parte F Fase 2):

36. Diagnóstico documentado de SMD com 5% a 19% de mieloblastos na medula óssea (classificação da OMS de 2016).
37. A histopatologia da medula deve ser documentada por biópsia de medula óssea recente (até 30 dias antes de C1D1).
38. IPSS-R: SMD de risco intermediário, alto ou muito alto.

39. RR MDS definido como tendo um dos seguintes:

    1. ≥ 2 ciclos de agentes hipometilantes (azacitidina e/ou decitabina, ASTX727 ou agentes experimentais) com DP clara (pancitopenia com aumento ≥ 50% nos blastos da medula óssea) ou participante progrediu para uma categoria de risco mais alto de MDS OU
    2. ≥ 4 ciclos de terapia HMA com SD/falta de melhora (sem CR/mCR/PR/HI) de acordo com os critérios do International Working Group (IWG) 2006, ou intolerância ao tratamento (≥ 6 ciclos de azacitidina se necessário de acordo com as diretrizes locais de padrão de atendimento para estabelecer falta de melhora/resposta à azacitidina) OU
    3. Recidiva ou progressão da doença após uma resposta inicial ao HMA (CR/mCR/PR/HI) de acordo com os critérios do IWG 2006.
40. Status de desempenho ECOG de < 2.

41. Antes de inscrever um participante com risco iminente de transformação AML (por opinião do Investigador) ou para participantes com RAEB-2 MDS, o Monitor Médico deve ser contatado.

    Síndrome Mielodisplásica de Risco Intermediário/Alto Recentemente Diagnosticada (Parte G):

42. Diagnóstico documentado de SMD com 5% a 19% de mieloblastos na medula óssea (classificação da OMS de 2016)

    uma. A histopatologia da medula deve ser documentada na biópsia da medula óssea (nos 30 dias anteriores ao C1D1)

43. IPSS-R intermediário, MDS de alto ou muito alto risco.
44. Nenhuma terapia anterior para HR-MDS (até um ciclo anterior de um HMA é permitido). Cuidados de suporte prévios na forma de transfusões, fatores de crescimento, etc. são permitidos.

45. Status de desempenho ECOG de < 2.

    Terapia de manutenção AML (pós-alloSCT) (Parte H):

46. Participantes com LMA de novo ou LMA secundária a doença mielodisplásica prévia.
47. Recebeu um SCT alogênico (alloSCT).
48. Os participantes devem poder iniciar o tratamento do estudo entre 40 e 100 dias após o aloSCT

49. Os participantes devem ser CR/CRi no momento da inscrição no estudo e devem atender a pelo menos um dos seguintes critérios:

    1. MRD positivo no momento da inscrição
    2. Evidência de doença pré-alloSCT (recebeu alloSCT enquanto não estava em CR/CRi, ou enquanto MRD positivo)
    3. Em CR2 ou maior pré-alloSCT (independentemente do status MRD)
    4. Citogenética adversa no momento do diagnóstico (independentemente do status de MRD) de acordo com os critérios ELN 2017
50. Enxerto adequado dentro de 14 dias antes do início da terapia do estudo: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L sem uso diário de fator de crescimento mielóide e contagem de plaquetas 75 x 10^9/L sem transfusão de plaquetas em 1 semana.
51. Status de desempenho ECOG de ≤ 2

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

Participantes em todas as partes do estudo:

1. Participantes do sexo feminino grávidas ou lactantes.
2. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes de C1D1.

3. Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. Angina instável ou infarto agudo do miocárdio ≤ 3 meses antes de C1D1
   2. Doença cardíaca clinicamente significativa (p.
4. Infecção sistêmica grave ativa não controlada requerendo antibióticos parenterais, antivirais ou antifúngicos dentro de 1 semana antes de C1D1.
5. Os participantes com metástases cerebrais sintomáticas conhecidas não são adequados para inscrição. Participantes com metástases cerebrais assintomáticas, estáveis ​​e tratadas são elegíveis para entrada no estudo
6. Participantes com histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV); O teste de HIV não é necessário como parte deste estudo
7. Infecção ativa conhecida por hepatite A, B ou C; ou sabidamente positivo para RNA do HCV ou HBsAg (antígeno de superfície do HBV)

8. Malignidades prévias:

   1. Participantes com carcinoma de células basais ou escamosas adequadamente ressecado da pele, ou carcinoma in situ adequadamente ressecado (ou seja, colo do útero) podem se inscrever independentemente do momento do diagnóstico
   2. Apenas participantes com MM recidivante/refratário, CRC e mCRPC: doenças malignas anteriores que podem interferir na interpretação do estudo. Câncer tratado com intenção curativa < 5 anos antes não será permitido, a menos que aprovado pelo Patrocinador. Câncer tratado com intenção curativa > 5 anos antes e sem evidência de recorrência será permitido.
   3. Para participantes nos braços F Fase 2, G e H: Malignidade anterior não é uma exclusão
9. Participantes com doença do trato gastrointestinal (ou vômitos ou diarreia descontrolados) que possam interferir na absorção de eltanexor (ou ASTX727 na Parte G).
10. Condições psiquiátricas ou médicas graves que, na opinião do investigador, possam interferir no tratamento, na adesão ou na capacidade de dar consentimento.

11. Participantes que não desejam cumprir o protocolo, incluindo biópsias e coletas de amostras necessárias para medir a doença.

    CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ESPECÍFICOS DE INDICAÇÃO

    Mieloma Múltiplo Recidivante/Refratário (RRMM) (Partes A1, A2 e B - Concluído):

12. Tempo desde a última terapia anterior para tratamento de RRMM:

    1. Radiação, quimioterapia, imunoterapia ou qualquer outra terapia anticancerígena, incluindo terapia anticancerígena em investigação ≤ 2 semanas antes de C1D1
    2. Esteróides paliativos para sintomas relacionados à doença são permitidos até 3 dias antes de C1D1.
    3. Os participantes devem ter se recuperado ou estabilizado (≤ Grau 1 ou à linha de base) de toxicidades relacionadas ao tratamento anterior, exceto alopecia
13. Participantes com doença enxerto versus hospedeiro ativa após transplante alogênico de células-tronco. Pelo menos 3 meses devem ter decorrido desde a conclusão do transplante alogênico de células-tronco.

14. Neuropatia periférica de grau > 2 ou neuropatia periférica de grau 2 com dor dentro de 2 semanas antes de C1D1.

    Câncer Colorretal Recidivante/Refratário (Parte C - Concluído):

15. Radioterapia, quimioterapia ou qualquer outra terapia anticancerígena, incluindo terapia anticancerígena experimental dentro de 2 semanas antes da triagem. Os participantes devem ter se recuperado de toxicidades clinicamente significativas. O local da irradiação deve apresentar evidências de doença progressiva (novas lesões ou aumento no tamanho da lesão) se este for o único local da doença.

16. Participantes que foram tratados com a quimioterapia mais recente ou medicamentos em investigação ≤ 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo e/ou apresentam toxicidade aguda devido à quimioterapia e/ou radioterapia anteriores que não resolveram para um NCI CTCAE v4.03 Grau 0 ou Grau 1, com exceção de alopecia induzida por quimioterapia e neuropatia periférica de Grau 2.

    Câncer de Próstata Recidivante/Refratário Metastático Resistente à Castração (Partes D e E - Concluído):

17. Participantes que foram tratados com sua quimioterapia mais recente ou medicamentos em investigação ≤ 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo e/ou apresentam toxicidade aguda devido à quimioterapia e/ou radioterapia anteriores que não resolveram para NCI CTCAE v4.03 Grau 0 ou Grau 1, com exceção de alopecia induzida por quimioterapia e neuropatia periférica de Grau 2.

18. Iniciar a terapia com bisfosfonatos ou ajustar a dose/regime de bisfosfonatos dentro de 30 dias antes de C1D1. Os participantes em um regime estável de bisfosfonato ou denosumabe são elegíveis e podem continuar.

    RR Síndrome Mielodisplásica de Alto Risco (Parte F Fase 2):

19. MDS de risco muito baixo ou baixo por IPSS-R.
20. Evidência de transformação para LMA pela Organização Mundial da Saúde (OMS) (≥ 20% de blastos na medula óssea ou sangue periférico).
21. Participantes que estão significativamente abaixo de seu peso corporal ideal, conforme julgado pelo Investigador.

22. Qualquer GVHD grave, ou disfunção do sistema orgânico, que na opinião do Investigador, pode comprometer a segurança do participante.

    Síndrome Mielodisplásica de Risco Intermediário/Alto Recentemente Diagnosticada (Parte G):

23. IPSS-R MDS de risco muito baixo ou baixo.

24. Evidência de transformação para LMA pela OMS (≥ 20% de blastos na medula óssea ou sangue periférico).

    Terapia de manutenção AML (pós-alloSCT) (Parte H):

25. Uso de qualquer terapia de manutenção anti-câncer após alloSCT e antes de iniciar o tratamento do estudo
26. GVHD ativo Grau 2 ou superior.
27. Uso concomitante de corticosteroides equivalentes à prednisona em dose > 0,5 mg/kg.