Estudio de seguridad, tolerabilidad y eficacia de KPT-8602 en participantes con indicaciones de cáncer en recaída/refractario

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

1. Consentimiento informado por escrito firmado antes de cualquier procedimiento de selección y de acuerdo con las pautas federales, locales e institucionales.
2. Edad ≥ 18 años.

3. Función hepática adecuada:

   1. bilirrubina total ≤ 2 veces el límite superior normal (LSN) (excepto los participantes con síndrome de Gilbert [hiperbilirrubinemia indirecta hereditaria] que deben tener una bilirrubina total ≤ 4 veces el LSN),
   2. aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el ULN (excepto los participantes con compromiso hepático conocido de su tumor que deben tener su AST y ALT ≤ 5,0 veces el ULN).
4. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault (140-Edad) × Masa (kg)/(72 × creatinina mg/dL); multiplique por 0.85 si es mujer.

5. Anticoncepción:

   1. Participantes con RRMM, CRC, RR MDS de alto riesgo (Parte F Fase 2) y AML (Parte H): Las mujeres participantes en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos duales (incluido 1 método altamente efectivo y 1 método efectivo de anticoncepción) y tienen una prueba de suero negativa en la selección, y los participantes masculinos deben usar un método anticonceptivo de barrera efectivo si son sexualmente activos. Para los participantes masculinos y femeninos, se deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis.
   2. Participantes con mCRPC RR: Los participantes deben usar un método anticonceptivo de barrera efectivo si son sexualmente activos. Se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis.
   3. Participantes con SMD de riesgo intermedio/alto recientemente diagnosticado (Parte G): Las participantes femeninas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos duales (incluido 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método efectivo) y tener una prueba de embarazo en suero negativa al Detección, y los participantes masculinos deben usar un método anticonceptivo de barrera efectivo si son sexualmente activos. Para los participantes masculinos y femeninos, se deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis.

   CRITERIOS DE INCLUSIÓN ESPECÍFICOS DE LA INDICACIÓN

   Mieloma múltiple recidivante/refractario (partes A1, A2 y B, completadas):

6. MM sintomático, histológicamente confirmado y evidencia de progresión de la enfermedad, según las pautas del IMWG.

7. Los participantes deben tener una enfermedad medible definida por al menos 1 de los siguientes:

   1. Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dl por electroforesis de proteínas séricas (SPEP) o para mieloma de inmunoglobulina (Ig) A, por IgA cuantitativa. Si se considera que SPEP no es confiable para la medición rutinaria de proteína M (p. ej., para participantes con IgA MM), entonces los niveles cuantitativos de Ig por nefelometría; o
   2. Excreción urinaria de proteína M al menos 200 mg/24 horas; o
   3. Cadena ligera libre en suero (CLL) donde la cadena ligera involucrada mide ≥ 10 mg/dL y con una relación anormal.
8. Previamente tratado con ≥ 3 regímenes anteriores (líneas de terapia) que incluían al menos 1 de cada uno de los siguientes: un fármaco inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un esteroide.
9. MM refractario al régimen anti-MM más reciente de los participantes.
10. Los participantes que reciben apoyo con factor de crecimiento hematopoyético, incluidos eritropoyetina, darbepoetina, factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos y estimuladores de plaquetas, pueden seguir haciéndolo, pero deben ser independientes de las transfusiones durante al menos 1 semana antes del Día 1 del Ciclo 1 ( C1D1) en el estudio.
11. Función hematopoyética adecuada: recuento total de glóbulos blancos (WBC) ≥ 1500/mm^3, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 800/mm^3, hemoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/dL y recuento de plaquetas ≥ 75 000/mm^ 3.
12. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de ≤1.

13. Esperanza de vida de ≥ 4 meses.

    Cáncer colorrectal en recaída/refractario (Parte C - Completado):

14. Documentación histológica o citológica de adenocarcinoma de colon o recto.
15. Enfermedad medible por RECIST v1.1.
16. Enfermedad metastásica no apta para cirugía inicial con intención curativa.
17. Participantes con estado de KRAS definido en el sitio (de tipo salvaje o mutante) de una biopsia de tumor reciente o de archivo antes de la inscripción. Todos los participantes deben estar dispuestos a tener biopsias frescas para obtener tejido tumoral para el análisis de biomarcadores.
18. Evidencia documentada de enfermedad progresiva según RECIST v1.1.

19. Tratamiento previo (con finalización de un curso de terapia, o progresión de la enfermedad o intolerancia) con cada uno de los siguientes:

    1. Quimioterapias basadas en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán (p. ej., FOLFOX y/o FOLFIRI)
    2. si KRAS de tipo salvaje, una terapia anti-EGFR,
    3. El tratamiento previo de tercera línea con regorafenib o TAS-102, se evaluará de forma individual,
    4. Nota: El requerimiento de regorafenib de tercera línea anterior será evaluado individualmente por el investigador en consulta con Karyopharm Medical Monitor
    5. La radiación y la cirugía no se consideran regímenes anticancerígenos anteriores
20. Los participantes no deben ser dependientes de transfusiones.
21. Función hematopoyética adecuada: ANC ≥ 1000/mm^3, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL y recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3.
22. Estado funcional ECOG de ≤ 1.

23. Esperanza de vida de ≥ 4 meses.

    Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en recaída/refractario (Partes D y E - Completadas):

24. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente con tejido tumoral de archivo disponible para análisis moleculares. Si los participantes no tienen un diagnóstico histológico previo, se puede usar una biopsia fresca en la selección para este propósito.

    una. Opcional: Se pedirá a todos los participantes que se hagan biopsias frescas para obtener tejido tumoral para el análisis de biomarcadores.

25. Castrado quirúrgica o médicamente, con niveles de testosterona de < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Si el participante está siendo tratado con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) (participantes que no se han sometido a una orquiectomía), y los participantes deben haber mostrado progreso en esto.

26. Progresión documentada del CPRCm evaluada por el investigador con 1 de los siguientes:

    1. Progresión del antígeno prostático específico (PSA) definida por un mínimo de 3 niveles de PSA en aumento (aproximadamente en el día -30 y aproximadamente en el día -45) con un intervalo de > 1 semana entre cada determinación. Los valores de PSA en la visita de Selección deben ser > 2 μg/L (> 2 ng/mL); los participantes que toman glucocorticoides sistémicos para el control de los síntomas deben haber documentado la progresión del PSA por el Grupo de trabajo 3 sobre cáncer de próstata (PCWG3) mientras tomaban glucocorticoides sistémicos antes de comenzar el tratamiento con C1D1.
    2. Progresión radiográfica de la enfermedad de los tejidos blandos según los criterios RECIST 1.1 modificados o de metástasis ósea con 2 o más lesiones óseas nuevas documentadas en una gammagrafía ósea con o sin progresión del PSA.
27. Respuesta inicial (según las pautas PCWG3 modificadas) a la terapia antihormonal de segunda generación (ejemplos: abiraterona, enzalutamida, TAK 700), pero luego recayó. La recaída de la enfermedad se definiría como enfermedad progresiva en el momento del ingreso según el criterio de inclusión 24.
28. Cero a 2 regímenes previos de quimioterapia basados ​​en taxanos. Si la quimioterapia con docetaxel se usa más de una vez, se considerará como 1 régimen. Los participantes pueden haber tenido una exposición previa al tratamiento con cabazitaxel. Los participantes pueden no tener experiencia en taxanos.
29. Se permiten al menos 2 semanas desde la finalización de cualquier radioterapia, incluida una sola fracción de radioterapia con fines paliativos (limitada a 1 campo).
30. Los participantes no deben ser dependientes de transfusiones.
31. Albúmina > 2,5 g/dL.
32. Función hematopoyética adecuada: ANC ≥ 1000/mm^3, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL y recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3.
33. Parte E únicamente: Participantes que actualmente reciben tratamiento con abiraterona y que, según la opinión del investigador, deben continuar. Los participantes también deben haber recibido y continuar con una dosis estable de corticosteroides (prednisona o dexametasona) durante 30 días antes de C1D1.
34. Estado funcional ECOG de ≤ 1.

35. Esperanza de vida de ≥ 4 meses.

    RR Síndrome mielodisplásico de alto riesgo (Parte F Fase 2):

36. Diagnóstico documentado de MDS con 5% a 19% de mieloblastos en la médula ósea (clasificación de la OMS de 2016).
37. La histopatología de la médula debe documentarse mediante una biopsia de médula ósea reciente (dentro de los 30 días anteriores a C1D1).
38. IPSS-R: SMD de riesgo intermedio, alto o muy alto.

39. RR MDS definido como tener uno de los siguientes:

    1. ≥ 2 ciclos de agentes hipometilantes (azacitidina y/o decitabina, ASTX727 o agentes experimentales) con EP clara (pancitopenia con ≥ 50 % de aumento en los blastos en la médula ósea) o participante que progresó a una categoría de mayor riesgo de SMD O
    2. ≥ 4 ciclos de terapia HMA con SD/falta de mejoría (sin RC/mCR/PR/HI) según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional (IWG) de 2006, o intolerancia al tratamiento (≥ 6 ciclos de azacitidina si es necesario según las pautas de atención estándar locales para establecer la falta de mejoría/respuesta a la azacitidina) O
    3. Recaída o progresión de la enfermedad después de una respuesta inicial a HMA (CR/mCR/PR/HI) según los criterios de IWG 2006.
40. Estado funcional ECOG de < 2.

41. Antes de inscribir a un participante con riesgo inminente de transformación de AML (según la opinión del Investigador) o para participantes con RAEB-2 MDS, se debe contactar al Monitor Médico.

    Síndrome mielodisplásico de riesgo intermedio/alto recién diagnosticado (Parte G):

42. Diagnóstico documentado de MDS con 5% a 19% de mieloblastos en la médula ósea (clasificación de la OMS de 2016)

    una. La histopatología de la médula debe documentarse en una biopsia de médula ósea (dentro de los 30 días anteriores a C1D1)

43. IPSS-R SMD de riesgo intermedio, alto o muy alto.
44. No hay terapia previa para HR-MDS (se permite hasta un ciclo previo de un HMA). Se permite la atención de apoyo previa en forma de transfusiones, factores de crecimiento, etc.

45. Estado funcional ECOG de < 2.

    Terapia de mantenimiento de AML (Post-aloSCT) (Parte H):

46. Participantes con LMA de novo o LMA secundaria a enfermedad mielodisplásica previa.
47. Recibió un SCT alogénico (aloSCT).
48. Los participantes deben poder comenzar el tratamiento del estudio entre 40 y 100 días después de alloSCT

49. Los participantes deben ser CR/CRi al momento de la inscripción en el estudio y deben cumplir con al menos uno de los siguientes criterios:

    1. MRD positivo en el momento de la inscripción
    2. Evidencia de enfermedad pre-aloSCT (recibió alloSCT mientras no estaba en CR/CRi, o mientras era MRD positivo)
    3. En CR2 o mayor pre-aloSCT (independientemente del estado de MRD)
    4. Citogenética adversa en el momento del diagnóstico (independientemente del estado de EMR) según los criterios de ELN 2017
50. Injerto adecuado dentro de los 14 días previos al inicio de la terapia del estudio: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10^9/L sin uso diario de factor de crecimiento mieloide y recuento de plaquetas 75 x 10^9/L sin transfusión de plaquetas dentro de 1 semana.
51. Estado funcional ECOG de ≤ 2

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

Participantes en todas las partes del estudio:

1. Mujeres participantes embarazadas o lactantes.
2. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes de C1D1.

3. Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

   1. Angina inestable o infarto agudo de miocardio ≤ 3 meses antes de C1D1
   2. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva sintomática [p. ej., > Clase 2 de la NYHA]; arritmia no controlada o hipertensión; antecedentes de hipertensión lábil o cumplimiento deficiente de un régimen antihipertensivo)
4. Infección sistémica grave activa no controlada que requiere antibióticos parenterales, antivirales o antifúngicos en la semana anterior a C1D1.
5. Los participantes con metástasis cerebral sintomática conocida no son aptos para la inscripción. Los participantes con metástasis cerebrales asintomáticas, estables y tratadas son elegibles para ingresar al estudio
6. Participantes con antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH); No se requiere la prueba del VIH como parte de este estudio.
7. Infección activa conocida por hepatitis A, B o C; o se sabe que es positivo para el ARN del VHC o HBsAg (antígeno de superficie del VHB)

8. Neoplasias previas:

   1. Los participantes con carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel resecado adecuadamente, o carcinoma in situ resecado adecuadamente (es decir, cuello uterino) pueden inscribirse independientemente del momento del diagnóstico.
   2. Participantes con MM recidivante/refractario, CRC y mCRPC solamente: Tumores malignos previos que pueden interferir con la interpretación del estudio. No se permitirá el cáncer tratado con intención curativa < 5 años antes, a menos que lo apruebe el Patrocinador. Se permitirá el cáncer tratado con intención curativa > 5 años antes y sin evidencia de recurrencia.
   3. Para participantes en los Brazos F Fase 2, G y H: la malignidad previa no es una exclusión
9. Participantes con enfermedad del tracto gastrointestinal (o vómitos o diarrea no controlados) que podrían interferir con la absorción de eltanexor (o ASTX727 en la Parte G).
10. Afecciones psiquiátricas o médicas graves que, en opinión del Investigador, podrían interferir con el tratamiento, el cumplimiento o la capacidad de dar consentimiento.

11. Participantes que no estén dispuestos a cumplir con el protocolo, incluidas las biopsias requeridas y las colecciones de muestras requeridas para medir la enfermedad.

    CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ESPECÍFICOS DE LA INDICACIÓN

    Mieloma múltiple en recaída/refractario (RRMM) (Partes A1, A2 y B - Completadas):

12. Tiempo desde la última terapia previa para el tratamiento de RRMM:

    1. Radiación, quimioterapia, inmunoterapia o cualquier otra terapia contra el cáncer, incluida la terapia contra el cáncer en investigación ≤ 2 semanas antes de C1D1
    2. Los esteroides paliativos para los síntomas relacionados con la enfermedad se permiten hasta 3 días antes de C1D1.
    3. Los participantes deben haberse recuperado o estabilizado (≤ Grado 1 o a su línea de base) de las toxicidades relacionadas con su tratamiento anterior, excepto la alopecia.
13. Participantes con enfermedad activa de injerto contra huésped después de un alotrasplante de células madre. Deben haber transcurrido al menos 3 meses desde la finalización del alotrasplante de células madre.

14. Neuropatía periférica de grado > 2 o neuropatía periférica de grado 2 con dolor en las 2 semanas anteriores a C1D1.

    Cáncer colorrectal en recaída/refractario (Parte C - Completado):

15. Radioterapia, quimioterapia o cualquier otra terapia contra el cáncer, incluida la terapia contra el cáncer en investigación dentro de las 2 semanas anteriores a la Selección. Los participantes deben haberse recuperado de toxicidades clínicamente significativas. El sitio de irradiación debe tener evidencia de enfermedad progresiva (nuevas lesiones o aumento en el tamaño de la lesión) si este es el único sitio de enfermedad.

16. Participantes que han sido tratados con su quimioterapia o fármacos en investigación más recientes ≤21 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, y/o tienen toxicidades agudas debido a quimioterapia y/o radioterapia previas que no se hayan resuelto a un grado 0 o grado 1 de NCI CTCAE v4.03, con la excepción de la alopecia inducida por quimioterapia y la neuropatía periférica de grado 2.

    Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en recaída/refractario (Partes D y E - Completadas):

17. Participantes que han sido tratados con su quimioterapia o fármacos en investigación más recientes ≤ 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, y/o tienen toxicidades agudas debido a quimioterapia y/o radioterapia previas que no se hayan resuelto a un grado 0 o grado 1 de NCI CTCAE v4.03, con la excepción de la alopecia inducida por quimioterapia y la neuropatía periférica de grado 2.

18. Iniciar la terapia con bisfosfonatos o ajustar la dosis/régimen de bisfosfonatos dentro de los 30 días anteriores a C1D1. Los participantes en un régimen estable de bisfosfonatos o denosumab son elegibles y pueden continuar.

    RR Síndrome mielodisplásico de alto riesgo (Parte F Fase 2):

19. SMD de muy bajo o bajo riesgo según IPSS-R.
20. Evidencia de transformación a LMA por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (≥ 20% de blastos en médula ósea o sangre periférica).
21. Participantes que están significativamente por debajo de su peso corporal ideal según lo juzgado por el investigador.

22. Cualquier GVHD grave o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del participante.

    Síndrome mielodisplásico de riesgo intermedio/alto recién diagnosticado (Parte G):

23. IPSS-R MDS de riesgo muy bajo o bajo.

24. Evidencia de transformación a LMA por la OMS (≥ 20% de blastos en médula ósea o sangre periférica).

    Terapia de mantenimiento de AML (Post-aloSCT) (Parte H):

25. Uso de cualquier terapia de mantenimiento contra el cáncer después de alloSCT y antes de comenzar el tratamiento del estudio
26. EICH activa de grado 2 o superior.
27. Uso concomitante de corticosteroides equivalentes a prednisona a una dosis > 0,5 mg/kg.