Изучение безопасности, переносимости и эффективности KPT-8602 у участников с показаниями к рецидиву/рефрактерному раку

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

1. Письменное информированное согласие, подписанное до любых процедур скрининга и в соответствии с федеральными, местными и институциональными правилами.
2. Возраст ≥ 18 лет.

3. Адекватная функция печени:

   1. общий билирубин ≤ 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (за исключением участников с синдромом Жильбера [наследственная непрямая гипербилирубинемия], у которых общий билирубин должен быть ≤ 4 раза выше ВГН),
   2. аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 раза выше ВГН (за исключением участников с известным поражением печени опухолью, у которых уровни АСТ и АЛТ должны быть ≤ 5,0 раза выше ВГН).
4. Адекватная функция почек: расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта (140-Age) × масса (кг)/(72 × креатинин мг/дл); умножьте на 0,85, если женщина.

5. Контрацепция:

   1. Участники с RRMM, CRC, RR высокого риска MDS (Часть F, Фаза 2) и AML (Часть H): Участники женского пола детородного возраста должны согласиться использовать двойные методы контрацепции (включая 1 высокоэффективный и 1 эффективный метод контрацепции). контрацепция) и иметь отрицательный результат анализа сыворотки при скрининге, а участники мужского пола должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции, если они ведут активную половую жизнь. Как мужчины, так и женщины должны использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы.
   2. Участники с РР мКРРПЖ: участники должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции, если они ведут активную половую жизнь. На протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы необходимо использовать эффективные методы контрацепции.
   3. Участники с недавно диагностированным МДС промежуточного/высокого риска (Часть G): Участники женского пола детородного возраста должны согласиться использовать двойные методы контрацепции (включая 1 высокоэффективный и 1 эффективный метод контрацепции) и иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в Скрининг, и участники мужского пола должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции, если они ведут активную половую жизнь. Как мужчины, так и женщины должны использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы.

   КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ КОНКРЕТНЫХ ПОКАЗАНИЙ

   Рецидивирующая/рефрактерная множественная миелома (части A1, A2 и B - завершено):

6. Симптоматическая, гистологически подтвержденная ММ и признаки прогрессирования заболевания, согласно рекомендациям IMWG.

7. Участники должны иметь измеримое заболевание, определяемое как минимум одним из следующих признаков:

   1. Сывороточный M-белок ≥ 0,5 г/дл по данным электрофореза белков сыворотки (SPEP) или для иммуноглобулина (Ig) A миеломы, по количественному IgA. Если SPEP считается ненадежным для рутинного измерения М-белка (например, для участников с IgA MM), то количественные уровни Ig с помощью нефелометрии; или
   2. Экскреция М-белка с мочой не менее 200 мг/24 часа; или
   3. Свободная от сыворотки легкая цепь (FLC), при этом вовлеченная легкая цепь измеряет ≥ 10 мг/дл и имеет аномальное соотношение.
8. Ранее лечились ≥ 3 предшествующими схемами (линиями терапии), которые включали по крайней мере 1 из следующих препаратов: иммуномодулирующий препарат, ингибитор протеасомы и стероид.
9. ММ, невосприимчивая к участникам последней анти-ММ схемы.
10. Участники, получающие поддержку гемопоэтическими факторами роста, включая эритропоэтин, дарбэпоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и стимуляторы тромбоцитов, могут продолжать принимать их, но они должны быть независимыми от переливаний в течение как минимум 1 недели до цикла 1, день 1 ( C1D1) в исследовании.
11. Адекватная гемопоэтическая функция: общее количество лейкоцитов (WBC) ≥ 1500/мм^3, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 800/мм^3, гемоглобин (Hb) ≥ 8,0 г/дл и количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм^ 3.
12. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1.

13. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 4 месяцев.

    Рецидивирующий/рефрактерный колоректальный рак (часть C - завершена):

14. Гистологическая или цитологическая документация аденокарциномы толстой или прямой кишки.
15. Измеряемое заболевание по RECIST v1.1.
16. Метастатическое заболевание не подходит для радикальной радикальной хирургии.
17. Участники с определенным сайтом статусом KRAS (дикий тип или мутантный) из свежей или архивной биопсии опухоли до зачисления. Все участники должны быть готовы взять свежую биопсию для получения опухолевой ткани для анализа биомаркеров.
18. Документированные доказательства прогрессирования заболевания в соответствии с RECIST v1.1.

19. Предшествующее лечение (с завершением курса терапии или до прогрессирования заболевания или непереносимости) с каждым из следующего:

    1. Химиотерапия на основе фторпиримидина, оксалиплатина, иринотекана (например, FOLFOX и/или FOLFIRI)
    2. если KRAS дикого типа, терапия против EGFR,
    3. Предшествующее лечение третьей линии регорафенибом или TAS-102 будет оцениваться на индивидуальной основе.
    4. Примечание: потребность в предварительном назначении регорафениба третьего ряда будет оцениваться исследователем на индивидуальной основе в консультации с медицинским монитором «Кариофарм».
    5. Лучевая терапия и хирургическое вмешательство не считаются предшествующими противоопухолевыми схемами.
20. Участники не должны зависеть от переливания крови.
21. Адекватная функция кроветворения: ANC ≥ 1000/мм^3, гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл и количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм^3.
22. Состояние производительности ECOG ≤ 1.

23. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 4 месяцев.

    Рецидивирующий/рефрактерный метастатический резистентный к кастрации рак предстательной железы (части D и E - завершено):

24. Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы с доступной для молекулярного анализа архивной опухолевой тканью. Если у участников нет предварительного гистологического диагноза, то для этой цели может быть использована свежая биопсия при скрининге.

    а. Необязательно: всем участникам будет предложено взять свежую биопсию для получения опухолевой ткани для анализа биомаркеров.

25. Хирургически или медикаментозно кастрированы, с уровнем тестостерона < 50 нг/дл (< 2,0 нМ). Если участник лечится агонистами лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (LHRH) (участники, которые не перенесли орхиэктомию), и участники должны показать прогресс в этом.

26. Задокументированное прогрессирование мКРРПЖ по оценке исследователя с 1 из следующего:

    1. Прогрессирование уровня простатического специфического антигена (ПСА) определяется как минимум 3 повышением уровня ПСА (приблизительно на -30-й день и приблизительно на -45-й день) с интервалом > 1 недели между каждым определением. Значения ПСА на визите для скрининга должны быть > 2 мкг/л (> 2 нг/мл); участники, получающие системные глюкокортикоиды для контроля симптомов, должны иметь задокументированное Рабочей группой 3 по раку простаты (PCWG3) прогрессирование ПСА во время приема системных глюкокортикоидов до начала лечения C1D1.
    2. Рентгенологическое прогрессирование заболевания мягких тканей по модифицированным критериям RECIST 1.1 или метастазы в кости с 2 или более подтвержденными новообразованиями костей при сканировании костей с прогрессированием ПСА или без него.
27. Первоначальный ответ (согласно модифицированным рекомендациям PCWG3) на антигормональную терапию второго поколения (примеры: абиратерон, энзалутамид, TAK 700), но позже возник рецидив. Рецидив заболевания будет определяться как прогрессирующее заболевание на момент поступления в соответствии с критерием включения 24.
28. От 0 до 2 предыдущих режимов химиотерапии на основе таксанов. Если химиотерапия доцетакселом используется более одного раза, это будет рассматриваться как 1 схема. Участники могли ранее подвергаться лечению кабазитакселом. Участники могут быть таксановыми наивными.
29. Допускается не менее 2 недель после завершения любой лучевой терапии, включая одну фракцию лучевой терапии в целях паллиативного лечения (в пределах 1 поля).
30. Участники не должны зависеть от переливания крови.
31. Альбумин > 2,5 г/дл.
32. Адекватная функция кроветворения: ANC ≥ 1000/мм^3, гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл и количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм^3.
33. Только часть E: участники, которые в настоящее время получают лечение абиратероном и, по мнению исследователя, целесообразны для продолжения. Участники также должны были принимать и продолжать принимать стабильную дозу кортикостероидов (преднизон или дексаметазон) в течение 30 дней до C1D1.
34. Состояние производительности ECOG ≤ 1.

35. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 4 месяцев.

    RR Миелодиспластический синдром высокого риска (Часть F, Фаза 2):

36. Документально подтвержденный диагноз МДС с содержанием миелобластов в костном мозге от 5% до 19% (классификация ВОЗ 2016 г.).
37. Гистопатология костного мозга должна быть подтверждена недавней биопсией костного мозга (в течение 30 дней до C1D1).
38. IPSS-R: МДС промежуточного, высокого или очень высокого риска.

39. RR MDS определяется как наличие одного из следующего:

    1. ≥ 2 циклов гипометилирующих агентов (азацитидин и/или децитабин, ASTX727 или экспериментальные агенты) с явным БП (панцитопения с ≥ 50% увеличением бластов в костном мозге) или участник прогрессировал до категории более высокого риска МДС ИЛИ
    2. ≥ 4 циклов HMA-терапии с SD/отсутствием улучшения (без CR/mCR/PR/HI) в соответствии с критериями Международной рабочей группы (IWG) 2006 г. или непереносимостью лечения (≥ 6 циклов азацитидина, если требуется в соответствии с местными стандартами лечения) установить отсутствие улучшения/ответа на азацитидин) ИЛИ
    3. Рецидив или прогрессирование заболевания после первоначального ответа на HMA (CR/mCR/PR/HI) в соответствии с критериями IWG 2006.
40. Состояние производительности ECOG < 2.

41. Перед включением участника с неизбежным риском трансформации ОМЛ (по мнению исследователя) или участников с МДС RAEB-2 необходимо связаться с медицинским монитором.

    Недавно диагностированный миелодиспластический синдром промежуточного/высокого риска (часть G):

42. Документально подтвержденный диагноз МДС с содержанием миелобластов в костном мозге от 5% до 19% (классификация ВОЗ 2016 г.)

    а. Гистопатология костного мозга должна быть задокументирована при биопсии костного мозга (в течение 30 дней до C1D1).

43. МДС среднего, высокого или очень высокого риска IPSS-R.
44. Отсутствие предшествующей терапии HR-MDS (допускается до одного предшествующего цикла HMA). Разрешена предварительная поддерживающая терапия в виде переливаний, факторов роста и т.д.

45. Состояние производительности ECOG < 2.

    Поддерживающая терапия ОМЛ (после аллоТСК) (часть H):

46. Участники с ОМЛ de novo или ОМЛ, вторичным по отношению к предшествующему миелодиспластическому заболеванию.
47. Получили одну аллогенную СКТ (аллоСКТ).
48. Участники должны иметь возможность начать исследуемое лечение в период от 40 до 100 дней после аллоСКТ.

49. Участники должны иметь CR/CRi на момент зачисления в исследование и должны соответствовать как минимум одному из следующих критериев:

    1. MRD положительный на момент зачисления
    2. Доказательства болезни до аллоСКТ (полученная аллоСКТ, когда нет CR/CRi или когда MRD положительный)
    3. В CR2 или выше до аллоСКТ (независимо от статуса MRD)
    4. Неблагоприятная цитогенетика на момент постановки диагноза (независимо от статуса МОБ) в соответствии с критериями ELN 2017
50. Адекватное приживление в течение 14 дней до начала исследуемой терапии: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 10^9/л без ежедневного применения миелоидного фактора роста и количество тромбоцитов 75 x 10^9/л без переливания тромбоцитов в течение 1 недели.
51. Состояние производительности ECOG ≤ 2

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

Участники всех частей исследования:

1. Участники женского пола, которые беременны или кормят грудью.
2. Серьезная операция в течение 4 недель до C1D1.

3. Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

   1. Нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда ≤ 3 месяцев до C1D1
   2. Клинически значимое заболевание сердца (например, симптоматическая застойная сердечная недостаточность [например, > 2 класса по NYHA]; неконтролируемая аритмия или гипертензия; лабильная гипертензия в анамнезе или несоблюдение режима антигипертензивной терапии)
4. Неконтролируемая активная тяжелая системная инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов в течение 1 недели до C1D1.
5. Участники с известными симптоматическими метастазами в головной мозг не подходят для зачисления. Участники с бессимптомными, стабильными, пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие в исследовании.
6. Участники с известной историей вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); Тестирование на ВИЧ не требуется в рамках этого исследования
7. Известный активный гепатит А, В или С; или известный положительный результат на РНК ВГС или HBsAg (поверхностный антиген ВГВ)

8. Предшествующие злокачественные новообразования:

   1. Участники с адекватно резецированной базальной или плоскоклеточной карциномой кожи или адекватно резецированной карциномой in situ (например, шейки матки) могут быть зачислены независимо от времени постановки диагноза.
   2. Только участники с рецидивирующей/рефрактерной ММ, КРР и мКРРПЖ: предшествующие злокачественные новообразования, которые могут помешать интерпретации исследования. Рак, леченный с лечебной целью менее 5 лет назад, не допускается, если это не одобрено Спонсором. Рак, леченный с лечебной целью более 5 лет назад и без признаков рецидива, будет разрешен.
   3. Для участников Arms F Phase 2, G и H: предшествующее злокачественное новообразование не является исключением.
9. Участники с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (или неконтролируемой рвотой или диареей), которые могут препятствовать всасыванию элтанексора (или ASTX727 в части G).
10. Серьезные психические или медицинские состояния, которые, по мнению Исследователя, могут помешать лечению, соблюдению требований или возможности дать согласие.

11. Участники не желают соблюдать протокол, включая необходимые биопсии и сборы образцов, необходимые для измерения заболевания.

    КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ КОНКРЕТНЫХ ПОКАЗАНИЙ

    Рецидивирующая/рефрактерная множественная миелома (RRMM) (части A1, A2 и B - завершено):

12. Время с момента последней предшествующей терапии для лечения RRMM:

    1. Лучевая, химиотерапия, иммунотерапия или любая другая противораковая терапия, включая экспериментальную противораковую терапию ≤ 2 недель до C1D1
    2. Паллиативные стероиды для симптомов, связанных с заболеванием, разрешены за 3 дня до C1D1.
    3. Участники должны выздороветь или стабилизироваться (≤ степени 1 или до их исходного уровня) от токсичности, связанной с их предыдущим лечением, за исключением алопеции.
13. Участники с активной реакцией «трансплантат против хозяина» после аллогенной трансплантации стволовых клеток. С момента завершения аллогенной трансплантации стволовых клеток должно пройти не менее 3 месяцев.

14. Периферическая невропатия > 2 степени или периферическая невропатия 2 степени с болью в течение 2 недель до C1D1.

    Рецидивирующий/рефрактерный колоректальный рак (часть C - завершена):

15. Лучевая терапия, химиотерапия или любая другая противораковая терапия, включая экспериментальную противораковую терапию в течение 2 недель до скрининга. Участники должны были оправиться от клинически значимой токсичности. В месте облучения должны быть признаки прогрессирующего заболевания (новые поражения или увеличение размера поражения), если это единственное место заболевания.

16. Участники, которые получали самую последнюю химиотерапию или исследуемые препараты в течение ≤21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до первой дозы исследуемого препарата и/или имеют какие-либо острые токсические эффекты из-за предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии которые не разрешились до NCI CTCAE v4.03 степени 0 или степени 1, за исключением алопеции, вызванной химиотерапией, и периферической нейропатии степени 2.

    Рецидивирующий/рефрактерный метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (части D и E - завершены):

17. Участники, которые получали самую последнюю химиотерапию или исследуемые препараты в течение ≤ 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до первой дозы исследуемого препарата и/или имеют какие-либо острые токсические эффекты из-за предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии которые не разрешились до NCI CTCAE v4.03 степени 0 или степени 1, за исключением алопеции, вызванной химиотерапией, и периферической нейропатии степени 2.

18. Начало терапии бисфосфонатами или корректировка дозы/схемы приема бисфосфонатов в течение 30 дней до C1D1. Участники, получающие стабильное лечение бисфосфонатами или деносумабом, имеют право на участие и могут продолжать участие.

    RR Миелодиспластический синдром высокого риска (Часть F, Фаза 2):

19. МДС с очень низким или низким уровнем риска согласно IPSS-R.
20. Доказательства трансформации в ОМЛ по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (≥ 20% бластов в костном мозге или периферической крови).
21. Участники, масса тела которых значительно ниже их идеальной массы тела по оценке исследователя.

22. Любая тяжелая РТПХ или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность участника.

    Недавно диагностированный миелодиспластический синдром промежуточного/высокого риска (часть G):

23. IPSS-R МДС очень низкого или низкого риска.

24. Доказательства трансформации в ОМЛ по данным ВОЗ (≥ 20% бластов в костном мозге или периферической крови).

    Поддерживающая терапия ОМЛ (после аллоТСК) (часть H):

25. Использование любой противораковой поддерживающей терапии после аллоСКТ и до начала исследуемого лечения
26. Активная РТПХ 2 степени или выше.
27. Одновременное применение кортикостероидов эквивалентно преднизолону в дозе > 0,5 мг/кг.