Studie bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti KPT-8602 u účastníků s indikacemi relapsu/refrakterní rakoviny

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

1. Písemný informovaný souhlas podepsaný před jakýmikoli screeningovými postupy a v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi.
2. Věk ≥ 18 let.

3. Přiměřená funkce jater:

   1. celkový bilirubin ≤ 2násobek horní hranice normy (ULN) (kromě účastníků s Gilbertovým syndromem [hereditární nepřímá hyperbilirubinémie], kteří musí mít celkový bilirubin ≤ 4násobek ULN),
   2. aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5krát ULN (kromě účastníků se známým jaterním postižením jejich nádoru, kteří musí mít AST a ALT ≤ 5,0krát ULN).
4. Adekvátní funkce ledvin: odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min, vypočtená pomocí vzorce Cockcrofta a Gaulta (140-věk) × hmotnost (kg)/(72 × kreatinin mg/dl); vynásobte 0,85, pokud jsou ženy.

5. Antikoncepce:

   1. Účastníci s RRMM, CRC, RR vysoce rizikovým MDS (část F fáze 2) a AML (část H): Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním duálních metod antikoncepce (včetně 1 vysoce účinné a 1 účinné metody antikoncepce) a mít negativní sérový test při screeningu a mužští účastníci musí používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní. U mužů i žen musí být během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce používány účinné metody antikoncepce.
   2. Účastníci s RR mCRPC: Účastníci musí používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní. Během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce musí být používány účinné metody antikoncepce
   3. Účastníci s nově diagnostikovaným středním/vysokým rizikem MDS (část G): Účastnice ve fertilním věku musí souhlasit s používáním duálních metod antikoncepce (včetně 1 vysoce účinné a 1 účinné metody antikoncepce) a mít negativní těhotenský test v séru Screening a mužští účastníci musí používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní. U mužů i žen musí být během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce používány účinné metody antikoncepce.

   KRITÉRIA PRO ZAČLENĚNÍ SPECIFICKÉ INDIKACE

   Recidivující/refrakterní mnohočetný myelom (části A1, A2 a B – dokončeno):

6. Symptomatický, histologicky potvrzený MM a průkaz progrese onemocnění na základě doporučení IMWG.

7. Účastníci musí mít měřitelné onemocnění definované alespoň 1 z následujících:

   1. Sérový M-protein ≥ 0,5 g/dl elektroforézou sérového proteinu (SPEP) nebo pro myelom imunoglobulinu (Ig) A kvantitativním IgA. Pokud se SPEP považuje za nespolehlivý pro rutinní měření M-proteinu (např. pro účastníky s IgA MM), pak kvantitativní hladiny Ig pomocí nefelometrie; nebo
   2. Vylučování M-proteinu močí alespoň 200 mg/24 hodin; nebo
   3. Lehký řetězec bez séra (FLC), přičemž zahrnutý lehký řetězec měří ≥ 10 mg/dl as abnormálním poměrem.
8. Dříve léčeni ≥ 3 předchozími režimy (liniemi terapie), které zahrnovaly alespoň 1 z každého z následujících: imunomodulační lék, inhibitor proteazomu a steroid.
9. MM odolný vůči účastníkům nejnovější anti-MM režim.
10. Účastníci, kteří dostávají podporu hematopoetického růstového faktoru včetně erytropoetinu, darbepoetinu, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů a stimulátorů krevních destiček, v tom mohou pokračovat, ale musí být nezávislí na transfuzi po dobu alespoň 1 týdne před cyklem 1 Den 1 ( C1D1) ve studii.
11. Přiměřená hematopoetická funkce: celkový počet bílých krvinek (WBC) ≥ 1500/mm^3, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 800/mm^3, hemoglobin (Hb) ≥ 8,0 g/dl a počet krevních destiček ≥ 75 000/mm^ 3.
12. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

13. Předpokládaná délka života ≥ 4 měsíce.

    Recidivující/refrakterní kolorektální karcinom (část C – dokončeno):

14. Histologická nebo cytologická dokumentace adenokarcinomu tlustého střeva nebo rekta.
15. Měřitelná nemoc podle RECIST v1.1.
16. Metastatické onemocnění není vhodné pro prvotní chirurgický zákrok s kurativním záměrem.
17. Účastníci s místně definovaným stavem KRAS (divoký typ nebo mutant) z čerstvé nebo archivní biopsie nádoru před zařazením. Všichni účastníci musí být ochotni mít čerstvé biopsie k získání nádorové tkáně pro analýzu biomarkerů.
18. Dokumentovaný důkaz progresivního onemocnění podle RECIST v1.1.

19. Předchozí léčba (s dokončením léčebného cyklu nebo s progresí onemocnění nebo nesnášenlivostí) s každým z následujících:

    1. Chemoterapie na bázi fluoropyrimidinu, oxaliplatiny, irinotekanu (např. FOLFOX a/nebo FOLFIRI)
    2. pokud KRAS divokého typu, léčba anti-EGFR,
    3. Předchozí léčba třetí linie regorafenibem nebo TAS-102 bude posouzena individuálně,
    4. Poznámka: Požadavek na předchozí třetí linii regorafenibu posoudí zkoušející individuálně po konzultaci s Karyopharm Medical Monitor
    5. Radiace a chirurgie nejsou považovány za předchozí protirakovinné režimy
20. Účastníci by neměli být závislí na transfuzi.
21. Přiměřená hematopoetická funkce: ANC ≥ 1000/mm^3, hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl a počet krevních destiček ≥ 100 000/mm^3.
22. Stav výkonu ECOG ≤ 1.

23. Předpokládaná délka života ≥ 4 měsíce.

    Recidivující/refrakterní metastatický karcinom prostaty odolný proti kastraci (části D a E – dokončeno):

24. Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty s archivní nádorovou tkání dostupnou pro molekulární analýzy. Pokud účastníci nemají předchozí histologickou diagnózu, může být pro tento účel použita čerstvá biopsie při screeningu.

    A. Volitelné: Všichni účastníci budou požádáni, aby měli čerstvé biopsie k získání nádorové tkáně pro analýzu biomarkerů.

25. Chirurgicky nebo lékařsky kastrovaný, s hladinami testosteronu < 50 ng/dl (< 2,0 nM). Pokud je účastník léčen agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) (účastníci, kteří nepodstoupili orchiektomii) a účastníci musí prokázat, že v této oblasti postupují.

26. Zdokumentovaná progrese mCRPC, jak ji vyhodnotil vyšetřovatel s 1 z následujících:

    1. Progrese prostatického specifického antigenu (PSA) definovaná minimálně 3 stoupajícími hladinami PSA (přibližně v den -30 a přibližně v den -45) s intervalem > 1 týden mezi každým stanovením. Hodnoty PSA při screeningové návštěvě by měly být > 2 μg/l (> 2 ng/ml); účastníci na systémových glukokortikoidech pro kontrolu symptomů museli mít zdokumentovanou progresi PSA pracovní skupinou 3 pro rakovinu prostaty (PCWG3), zatímco užívali systémové glukokortikoidy před zahájením léčby C1D1.
    2. Radiografická progrese onemocnění měkkých tkání podle modifikovaných kritérií RECIST 1.1 nebo kostní metastázy se 2 nebo více dokumentovanými novými kostními lézemi na kostním skenu s progresí PSA nebo bez ní.
27. Počáteční odpověď (podle modifikovaných pokynů PCWG3) na antihormonální terapii druhé generace (příklady: abirateron, enzalutamid, TAK 700), později však relaps. Recidiva onemocnění by byla definována jako progresivní onemocnění v době vstupu podle inkluzního kritéria 24.
28. Nula až 2 předchozí režimy chemoterapie založené na taxanech. Pokud je chemoterapie docetaxelem použita více než jednou, bude to považováno za 1 režim. Účastníci mohli být dříve vystaveni léčbě kabazitaxelem. Účastníci mohou být taxany naivní.
29. Je povoleno alespoň 2 týdny od ukončení jakékoli radioterapie včetně jediné frakce radioterapie pro účely paliace (omezené na 1 pole).
30. Účastníci by neměli být závislí na transfuzi.
31. Albumin > 2,5 g/dl.
32. Přiměřená hematopoetická funkce: ANC ≥ 1000/mm^3, hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl a počet krevních destiček ≥ 100 000/mm^3.
33. Pouze část E: Účastníci, kteří jsou v současné době léčeni abirateronem a podle názoru zkoušejícího je vhodné pokračovat. Účastníci také museli užívat a pokračovat ve stabilní dávce kortikosteroidů (prednison nebo dexamethason) po dobu 30 dnů před C1D1.
34. Stav výkonu ECOG ≤ 1.

35. Předpokládaná délka života ≥ 4 měsíce.

    RR vysoce rizikový myelodysplastický syndrom (část F fáze 2):

36. Dokumentovaná diagnóza MDS s 5 % až 19 % myeloblastů v kostní dřeni (2016 klasifikace WHO).
37. Histopatologie kostní dřeně musí být dokumentována nedávnou biopsií kostní dřeně (do 30 dnů před C1D1).
38. IPSS-R: střední, vysoce nebo velmi vysoce rizikové MDS.

39. RR MDS definován jako jeden z následujících:

    1. ≥ 2 cykly hypomethylačních látek (azacitidin a/nebo decitabin, ASTX727 nebo experimentální látky) s jasnou PD (pancytopenie s ≥ 50% zvýšením blastů kostní dřeně) nebo účastník postoupil do vyšší rizikové kategorie MDS NEBO
    2. ≥ 4 cykly terapie HMA s SD/nedostatečným zlepšením (žádné CR/mCR/PR/HI) podle kritérií International Working Group (IWG) 2006, nebo nesnášenlivost léčby (≥ 6 cyklů azacitidinu, pokud je to vyžadováno podle místních standardních pokynů pro péči ke zjištění nedostatečného zlepšení/reakce na azacitidin) NEBO
    3. Relaps nebo progrese onemocnění po počáteční odpovědi na HMA (CR/mCR/PR/HI) podle kritérií IWG 2006.
40. Stav výkonu ECOG < 2.

41. Před zapsáním účastníka s bezprostředním rizikem transformace AML (podle názoru zkoušejícího) nebo pro účastníky s RAEB-2 MDS je nutné kontaktovat Medical Monitor.

    Nově diagnostikovaný středně rizikový/vysokorizikový myelodysplastický syndrom (část G):

42. Dokumentovaná diagnóza MDS s 5 % až 19 % myeloblastů v kostní dřeni (2016 klasifikace WHO)

    A. Histopatologie kostní dřeně musí být dokumentována v biopsii kostní dřeně (do 30 dnů před C1D1)

43. IPSS-R střední, vysoce nebo velmi vysoce rizikové MDS.
44. Žádná předchozí terapie HR-MDS (je povolen až jeden předchozí cyklus HMA). Je povolena předchozí podpůrná péče ve formě transfuzí, růstových faktorů apod.

45. Stav výkonu ECOG < 2.

    AML udržovací (Post-alloSCT) terapie (část H):

46. Účastníci s de novo AML nebo AML sekundární k předchozímu myelodysplastickému onemocnění.
47. Obdržel jeden alogenní SCT (alloSCT).
48. Účastníci musí být schopni zahájit studijní léčbu mezi 40 a 100 dny po alloSCT

49. Účastníci musí být CR/CRi v době zápisu do studia a musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií:

    1. MRD pozitivní v době zápisu
    2. Důkaz onemocnění před alloSCT (obdržel alloSCT, když nebyl v CR/CRi, nebo když je MRD pozitivní)
    3. V CR2 nebo vyšší před alloSCT (bez ohledu na stav MRD)
    4. Nežádoucí cytogenetika v době diagnózy (bez ohledu na stav MRD) podle kritérií ELN 2017
50. Adekvátní přihojení štěpu během 14 dnů před zahájením studijní terapie: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l bez každodenního užívání myeloidního růstového faktoru a počet destiček 75 x 10^9/l bez transfuze destiček během 1 týdne.
51. Stav výkonu ECOG ≤ 2

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

Účastníci všech částí studie:

1. Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící.
2. Velká operace do 4 týdnů před C1D1.

3. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

   1. Nestabilní angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu ≤ 3 měsíce před C1D1
   2. Klinicky významné srdeční onemocnění (např. symptomatické městnavé srdeční selhání [např. > NYHA třída 2]; nekontrolovaná arytmie nebo hypertenze; ​​labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzním režimem)
4. Nekontrolovaná aktivní těžká systémová infekce vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika během 1 týdne před C1D1.
5. Účastníci se známými symptomatickými mozkovými metastázami nejsou pro zařazení vhodní. Účastníci s asymptomatickými, stabilními, léčenými metastázami v mozku jsou způsobilí pro vstup do studie
6. Účastníci se známou historií viru lidské imunodeficience (HIV); Testování na HIV není součástí této studie
7. Známá, aktivní infekce hepatitidou A, B nebo C; nebo je známo, že je pozitivní na HCV RNA nebo HBsAg (povrchový antigen HBV)

8. Předchozí malignity:

   1. Účastníci s adekvátně resekovaným bazocelulárním nebo spinocelulárním karcinomem kůže nebo adekvátně resekovaným karcinomem in situ (tj. děložního čípku) se mohou přihlásit bez ohledu na dobu diagnózy.
   2. Účastníci pouze s relabujícím/refrakterním MM, CRC a mCRPC: Předchozí malignity, které mohou interferovat s interpretací studie. Rakovina léčená s léčebným záměrem před < 5 lety nebude povolena, pokud nebude schválena sponzorem. Rakovina léčená s léčebným záměrem před > 5 lety a bez důkazu recidivy bude povolena.
   3. Pro účastníky Arms F Fáze 2, G a H: Předchozí malignita není vyloučením
9. Účastníci s onemocněním gastrointestinálního traktu (nebo nekontrolovaným zvracením nebo průjmem), které by mohlo interferovat s absorpcí eltanexoru (nebo ASTX727 v části G).
10. Závažné psychiatrické nebo zdravotní stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly narušovat léčbu, dodržování předpisů nebo schopnost dát souhlas.

11. Účastníci, kteří nejsou ochotni dodržovat protokol včetně požadovaných biopsií a odběrů vzorků potřebných k měření onemocnění.

    KRITÉRIA VYLOUČENÍ SPECIFICKÉ INDIKACE

    Recidivující/refrakterní mnohočetný myelom (RRMM) (části A1, A2 a B – dokončeno):

12. Doba od poslední předchozí terapie pro léčbu RRMM:

    1. Radiace, chemoterapie, imunoterapie nebo jakákoli jiná protinádorová terapie, včetně výzkumné protinádorové terapie ≤ 2 týdny před C1D1
    2. Paliativní steroidy pro symptomy související s onemocněním jsou povoleny až 3 dny před C1D1.
    3. Účastníci se musí zotavit nebo stabilizovat (≤ 1. stupeň nebo výchozí úroveň) z toxicit souvisejících s jejich předchozí léčbou s výjimkou alopecie
13. Účastníci s aktivní reakcí štěpu proti hostiteli po alogenní transplantaci kmenových buněk. Od dokončení alogenní transplantace kmenových buněk musí uplynout alespoň 3 měsíce.

14. Periferní neuropatie > 2. stupně nebo periferní neuropatie 2. stupně s bolestí během 2 týdnů před C1D1.

    Recidivující/refrakterní kolorektální karcinom (část C – dokončeno):

15. Radioterapie, chemoterapie nebo jakákoli jiná protinádorová terapie, včetně výzkumné protinádorové terapie během 2 týdnů před Screeningem. Účastníci se musí zotavit z klinicky významné toxicity. Místo ozařování by mělo mít známky progresivního onemocnění (nové léze nebo zvětšení velikosti léze), pokud je to jediné místo onemocnění.

16. Účastníci, kteří byli léčeni poslední chemoterapií nebo hodnocenými léky ≤ 21 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní léčby a/nebo mají jakoukoli akutní toxicitu v důsledku předchozí chemoterapie a/nebo radioterapie které se nevyřešily na NCI CTCAE v4.03 stupně 0 nebo stupně 1 s výjimkou alopecie vyvolané chemoterapií a periferní neuropatie stupně 2.

    Recidivující/refrakterní metastatický karcinom prostaty odolný proti kastraci (části D a E – dokončeno):

17. Účastníci, kteří byli léčeni poslední chemoterapií nebo hodnocenými léky ≤ 21 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní léčby a/nebo mají jakoukoli akutní toxicitu v důsledku předchozí chemoterapie a/nebo radioterapie které se nevyřešily na NCI CTCAE v4.03 stupně 0 nebo stupně 1 s výjimkou alopecie vyvolané chemoterapií a periferní neuropatie stupně 2.

18. Zahájení léčby bisfosfonáty nebo úprava dávky/režimu bisfosfonátů během 30 dnů před C1D1. Účastníci na stabilním bisfosfonátovém nebo denosumabovém režimu jsou způsobilí a mohou pokračovat.

    RR vysoce rizikový myelodysplastický syndrom (část F fáze 2):

19. Velmi nízké nebo nízkorizikové MDS na IPSS-R.
20. Důkaz o transformaci na AML podle Světové zdravotnické organizace (WHO) (≥ 20 % blastů v kostní dřeni nebo periferní krvi).
21. Účastníci, kteří jsou výrazně pod svou ideální tělesnou hmotností podle posouzení výzkumného pracovníka.

22. Jakákoli závažná GVHD nebo dysfunkce orgánového systému, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost účastníka.

    Nově diagnostikovaný středně rizikový/vysokorizikový myelodysplastický syndrom (část G):

23. IPSS-R MDS s velmi nízkým nebo nízkým rizikem.

24. Důkaz transformace na AML podle WHO (≥ 20 % blastů v kostní dřeni nebo periferní krvi).

    AML udržovací (Post-alloSCT) terapie (část H):

25. Použití jakékoli protinádorové udržovací terapie po alloSCT a před zahájením studijní léčby
26. Aktivní GVHD stupeň 2 nebo vyšší.
27. Současné užívání kortikosteroidů ekvivalentních prednisonu v dávce > 0,5 mg/kg.