Studie av säkerhet, tolerabilitet och effektivitet av KPT-8602 hos deltagare med återfall/refraktär cancerindikationer

INKLUSIONSKRITERIER

1. Skriftligt informerat samtycke undertecknat före eventuella screeningprocedurer och i enlighet med federala, lokala och institutionella riktlinjer.
2. Ålder ≥ 18 år.

3. Tillräcklig leverfunktion:

   1. total bilirubin ≤ 2 gånger den övre normalgränsen (ULN) (förutom deltagare med Gilberts syndrom [ärftlig indirekt hyperbilirubinemi] som måste ha en total bilirubin på ≤ 4 gånger ULN),
   2. aspartataminotransferas (ASAT) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 gånger ULN (förutom deltagare med känd leverinblandning av sin tumör som måste ha sin ASAT och ALAT ≤ 5,0 gånger ULN).
4. Adekvat njurfunktion: uppskattat kreatininclearance på ≥ 30 ml/min, beräknat med formeln Cockcroft och Gault (140-ålder) × massa (kg)/(72 × kreatinin mg/dL); multiplicera med 0,85 om hona.

5. Preventivmedel:

   1. Deltagare med RRMM, CRC, RR högrisk MDS (Del F Fas 2) och AML (Del H): Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste gå med på att använda dubbla preventivmetoder (inklusive 1 mycket effektiv och 1 effektiv metod för preventivmedel) och har ett negativt serumtest vid screening, och manliga deltagare måste använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel om de är sexuellt aktiva. För både manliga och kvinnliga deltagare måste effektiva preventivmetoder användas under hela studien och i 3 månader efter den sista dosen
   2. Deltagare med RR mCRPC: Deltagare måste använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel om de är sexuellt aktiva. Effektiva preventivmetoder måste användas under hela studien och i 3 månader efter den sista dosen
   3. Deltagare med nydiagnostiserad mellan-/högrisk-MDS (Del G): Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste gå med på att använda dubbla preventivmetoder (inklusive 1 mycket effektiv och 1 effektiv preventivmetod) och ha ett negativt serumgraviditetstest kl. Screening och manliga deltagare måste använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel om de är sexuellt aktiva. För både manliga och kvinnliga deltagare måste effektiva preventivmetoder användas under hela studien och i 6 månader efter den sista dosen

   INDIKATIONSSPECIFIKA INKLUSIONSKRITERIER

   Återfall/refraktärt multipelt myelom (delarna A1, A2 och B - slutförda):

6. Symtomatisk, histologiskt bekräftad MM och tecken på sjukdomsprogression, baserat på IMWG-riktlinjer.

7. Deltagare måste ha en mätbar sjukdom enligt definitionen av minst 1 av följande:

   1. Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL genom serumproteinelektrofores (SPEP) eller för immunglobulin (Ig) A-myelom, genom kvantitativ IgA. Om SPEP upplevs vara opålitligt för rutinmätning av M-protein (t.ex. för deltagare med IgA MM), då kvantitativa Ig-nivåer genom nefelometri; eller
   2. Utsöndring av M-protein i urinen minst 200 mg/24 timmar; eller
   3. Serumfri lätt kedja (FLC) varvid den inblandade lätta kedjan mäter ≥ 10 mg/dL och med ett onormalt förhållande.
8. Tidigare behandlad med ≥ 3 tidigare kurer (terapilinjer) som inkluderade minst 1 av vart och ett av följande: ett immunmodulerande läkemedel, en proteasomhämmare och en steroid.
9. MM refraktär mot deltagarnas senaste anti-MM-kur.
10. Deltagare som får hematopoetisk tillväxtfaktorstöd inklusive erytropoietin, darbepoetin, granulocytkolonistimulerande faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor och trombocytstimulatorer kan fortsätta att göra det, men måste vara transfusionsoberoende i minst 1 vecka före cykel 1 dag 1 ( C1D1) i studien.
11. Adekvat hematopoetisk funktion: totalt antal vita blodkroppar (WBC) ≥ 1 500/mm^3, absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 800/mm^3, hemoglobin (Hb) ≥ 8,0 g/dL och trombocytantal ≥ 75 000/mm 3.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på ≤1.

13. Förväntad livslängd på ≥ 4 månader.

    Återfall/refraktär kolorektal cancer (Del C - Slutförd):

14. Histologisk eller cytologisk dokumentation av adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen.
15. Mätbar sjukdom med RECIST v1.1.
16. Metastaserande sjukdom är inte lämplig för kirurgisk ingrepp i förväg.
17. Deltagare med platsdefinierad KRAS-status (vildtyp eller mutant) från en färsk eller arkiverad tumörbiopsi före inskrivning. Alla deltagare måste vara villiga att ta färska biopsier för att få tumörvävnad för biomarköranalys.
18. Dokumenterade bevis på progressiv sjukdom enligt RECIST v1.1.

19. Tidigare behandling (med slutförande av en behandlingskur, eller till sjukdomsprogression eller intolerabilitet) med vart och ett av följande:

    1. Fluoropyrimidin-, oxaliplatin-, irinotekanbaserade kemoterapier (t.ex. FOLFOX och/eller FOLFIRI)
    2. om KRAS vildtyp, en anti-EGFR-terapi,
    3. Tidigare tredje linjens behandling med regorafenib eller TAS-102 kommer att bedömas på individuell basis,
    4. Obs: Kravet på tidigare tredje linjens regorafenib kommer att bedömas på individuell basis av utredaren i samråd med Karyopharm Medical Monitor
    5. Strålning och kirurgi betraktas inte som tidigare anticancerkurer
20. Deltagarna ska inte vara transfusionsberoende.
21. Adekvat hematopoetisk funktion: ANC ≥ 1000/mm^3, hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL och trombocytantal ≥ 100 000/mm^3.
22. ECOG-prestandastatus på ≤ 1.

23. Förväntad livslängd på ≥ 4 månader.

    Återfall/refraktär metastaserande kastrationsresistent prostatacancer (del D och E - slutförd):

24. Histologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata med arkivtumörvävnad tillgänglig för molekylära analyser. Om deltagarna inte har en tidigare histologisk diagnos, kan en ny biopsi vid screening användas för detta ändamål.

    a. Valfritt: Alla deltagare kommer att uppmanas att ha färska biopsier för att få tumörvävnad för biomarköranalys.

25. Kirurgiskt eller medicinskt kastrerad, med testosteronnivåer på < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Om deltagaren behandlas med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH)-agonister (deltagare som inte har genomgått orkiektomi), och deltagarna måste ha visat framsteg på detta.

26. Dokumenterad mCRPC-progression som utvärderats av utredaren med 1 av följande:

    1. Prostataspecifik antigen (PSA) progression definierad av minst 3 stigande PSA-nivåer (vid ungefär dag -30 och ungefär dag -45) med ett intervall på > 1 vecka mellan varje bestämning. PSA-värdena vid screeningbesöket bör vara > 2 μg/L (> 2 ng/mL); deltagare på systemiska glukokortikoider för kontroll av symtom måste ha dokumenterat PSA-progression av prostatacancerarbetsgrupp 3 (PCWG3) medan de är på systemiska glukokortikoider innan behandlingen med C1D1 påbörjas.
    2. Röntgenprogression av mjukdelssjukdom med modifierat RECIST-kriterium 1.1 eller av benmetastaser med 2 eller fler dokumenterade nya benskador på en benskanning med eller utan PSA-progression.
27. Initialt svar (enligt modifierade PCWG3-riktlinjer) på andra generationens antihormonbehandling (exempel: abirateron, enzalutamid, TAK 700), men återkom senare. Återfall i sjukdomen skulle definieras som progressiv sjukdom vid tidpunkten för inträde enligt inklusionskriterium 24.
28. Noll till 2 tidigare taxanbaserade kemoterapiregimer. Om docetaxel-kemoterapi används mer än en gång, kommer detta att betraktas som en regim. Deltagarna kan ha haft tidigare exponering för cabazitaxelbehandling. Deltagare kan vara taxane naiva.
29. Minst 2 veckor efter avslutad strålbehandling inklusive en enstaka fraktion av strålbehandling i palliationssyfte (begränsat till 1 fält) är tillåten.
30. Deltagarna ska inte vara transfusionsberoende.
31. Albumin > 2,5 g/dL.
32. Adekvat hematopoetisk funktion: ANC ≥ 1000/mm^3, hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL och trombocytantal ≥ 100 000/mm^3.
33. Endast del E: Deltagare som för närvarande får behandling med abirateron och lämpliga att fortsätta enligt utredarens åsikt. Deltagarna måste också ha tagit och fortsätta med en stabil dos av kortikosteroider (prednison eller dexametason) i 30 dagar före C1D1.
34. ECOG-prestandastatus på ≤ 1.

35. Förväntad livslängd på ≥ 4 månader.

    RR högrisk myelodysplastiskt syndrom (Del F Fas 2):

36. Dokumenterad diagnos av MDS med 5% till 19% myeloblaster i benmärgen (2016 WHO-klassificering).
37. Märgshistopatologin måste dokumenteras genom nyligen genomförd benmärgsbiopsi (inom 30 dagar före C1D1).
38. IPSS-R: mellanliggande, hög- eller mycket högrisk MDS.

39. RR MDS definieras som att ha något av följande:

    1. ≥ 2 cykler av hypometylerande medel (azacitidin och/eller decitabin, ASTX727 eller experimentella medel) med tydlig PD (pancytopeni med ≥ 50 % ökning av benmärgsblaster) eller deltagaren utvecklades till en högre riskkategori för MDS ELLER
    2. ≥ 4 cykler av HMA-behandling med SD/avsaknad av förbättring (ingen CR/mCR/PR/HI) enligt International Working Group (IWG) 2006 kriterier, eller intolerans mot behandling (≥ 6 cykler av azacitidin om så krävs enligt lokala riktlinjer för vård för att fastställa bristande förbättring/svar på azacitidin) ELLER
    3. Återfall eller sjukdomsprogression efter ett initialt svar på HMA (CR/mCR/PR/HI) enligt IWG 2006-kriterier.
40. ECOG-prestandastatus < 2.

41. Innan du registrerar en deltagare med överhängande risk för AML-transformation (enligt utredarens åsikt) eller för deltagare med RAEB-2 MDS, måste den medicinska monitorn kontaktas.

    Nydiagnostiserat intermediär/högrisk myelodysplastiskt syndrom (del G):

42. Dokumenterad diagnos av MDS med 5% till 19% myeloblaster i benmärgen (2016 WHO-klassificering)

    a. Märgshistopatologin måste dokumenteras i benmärgsbiopsi (inom 30 dagar före C1D1)

43. IPSS-R mellanliggande, hög eller mycket hög risk MDS.
44. Ingen tidigare behandling för HR-MDS (upp till en tidigare cykel av en HMA är tillåten). Förhandsstödjande vård i form av transfusioner, tillväxtfaktorer mm är tillåten.

45. ECOG-prestandastatus < 2.

    AML-underhållsterapi (Post-alloSCT) (del H):

46. Deltagare med de novo AML eller AML sekundärt till tidigare myelodysplastisk sjukdom.
47. Fick en allogen SCT (alloSCT).
48. Deltagarna måste kunna påbörja studiebehandlingen mellan 40 och 100 dagar efter alloSCT

49. Deltagare måste vara CR/CRi vid tidpunkten för studieregistreringen och måste uppfylla minst ett av följande kriterier:

    1. MRD positiv vid tidpunkten för inskrivningen
    2. Bevis på sjukdom pre-alloSCT (fick alloSCT medan den inte var i CR/CRi, eller medan MRD positiv)
    3. I CR2 eller högre pre-alloSCT (oavsett MRD-status)
    4. Skadlig cytogenetik vid tidpunkten för diagnos (oavsett MRD-status) enligt ELN 2017-kriterier
50. Adekvat implantering inom 14 dagar före start av studieterapi: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L utan daglig användning av myeloid tillväxtfaktor och trombocytantal 75 x 10^9/L utan blodplättstransfusion inom 1 vecka.
51. ECOG-prestandastatus på ≤ 2

EXKLUSIONS KRITERIER

Deltagare i alla delar av studien:

1. Kvinnliga deltagare som är gravida eller ammar.
2. Stor operation inom 4 veckor före C1D1.

3. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande:

   1. Instabil angina eller akut hjärtinfarkt ≤ 3 månader före C1D1
   2. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom (t.ex. symtomatisk kongestiv hjärtsvikt [t.ex. > NYHA klass 2]; okontrollerad arytmi eller hypertoni, historia av labil hypertoni eller dålig överensstämmelse med en antihypertensiv regim)
4. Okontrollerad aktiv allvarlig systemisk infektion som kräver parenterala antibiotika, antivirala eller svampdödande medel inom 1 vecka före C1D1.
5. Deltagare med känd symtomatisk hjärnmetastaser är inte lämpliga för inskrivning. Deltagare med asymtomatiska, stabila, behandlade hjärnmetastaser är berättigade till studieinträde
6. Deltagare med en känd historia av humant immunbristvirus (HIV); HIV-testning krävs inte som en del av denna studie
7. Känd aktiv hepatit A-, B- eller C-infektion; eller känd för att vara positiv för HCV RNA eller HBsAg (HBV ytantigen)

8. Tidigare maligniteter:

   1. Deltagare med adekvat resekerat basal- eller skivepitelcancer i huden, eller adekvat resekerat karcinom in situ (dvs livmoderhalsen) kan anmäla sig oavsett tidpunkten för diagnosen
   2. Endast deltagare med återfall/refraktär MM, CRC och mCRPC: Tidigare maligniteter som kan störa tolkningen av studien. Cancer som behandlats med kurativ avsikt < 5 år tidigare kommer inte att tillåtas om inte godkänts av sponsorn. Cancer som behandlats med kurativ avsikt > 5 år tidigare och utan tecken på återfall kommer att tillåtas.
   3. För deltagare i armar F fas 2, G och H: Tidigare malignitet är inte ett undantag
9. Deltagare med sjukdom i mag-tarmkanalen (eller okontrollerade kräkningar eller diarré) som kan störa absorptionen av eltanexor (eller ASTX727 i del G).
10. Allvarliga psykiatriska eller medicinska tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle kunna störa behandlingen, följsamheten eller förmågan att ge samtycke.

11. Deltagare som är ovilliga att följa protokollet inklusive obligatoriska biopsier och provsamlingar som krävs för att mäta sjukdom.

    INDIKATIONSSPECIFIKA EXKLUSIONSKRITERIER

    Återfall/refraktärt multipelt myelom (RRMM) (Delarna A1, A2 och B - slutförda):

12. Tid sedan den senaste föregående behandlingen för behandling av RRMM:

    1. Strålning, kemoterapi, immunterapi eller annan anticancerterapi, inklusive undersökningsterapi mot cancer ≤ 2 veckor före C1D1
    2. Palliativa steroider för sjukdomsrelaterade symtom är tillåtna upp till 3 dagar före C1D1.
    3. Deltagarna måste ha återhämtat sig eller stabiliserats (≤ grad 1 eller till deras baslinje) från toxicitet relaterade till deras tidigare behandling förutom alopeci
13. Deltagare med aktiv transplantat kontra värdsjukdom efter allogen stamcellstransplantation. Minst 3 månader måste ha förflutit sedan allogen stamcellstransplantation avslutades.

14. Grad > 2 perifer neuropati eller grad 2 perifer neuropati med smärta inom 2 veckor före C1D1.

    Återfall/refraktär kolorektal cancer (Del C - Slutförd):

15. Strålbehandling, kemoterapi eller annan anticancerterapi, inklusive undersökningsterapi mot cancer inom 2 veckor före screening. Deltagarna måste ha återhämtat sig från kliniskt signifikanta toxiciteter. Bestrålningsstället bör ha tecken på progressiv sjukdom (nya lesioner eller ökad lesionsstorlek) om detta är det enda sjukdomsstället.

16. Deltagare som har behandlats med sina senaste kemoterapi- eller prövningsläkemedel ≤21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studiebehandlingen och/eller har några akuta toxiciteter på grund av tidigare kemoterapi och/eller strålbehandling som inte har löst sig till en NCI CTCAE v4.03 Grad 0 eller Grad 1 med undantag för kemoterapiinducerad alopeci och grad 2 perifer neuropati.

    Återfall/refraktär metastaserande kastrationsresistent prostatacancer (del D och E - slutförd):

17. Deltagare som har behandlats med sina senaste kemoterapi- eller prövningsläkemedel ≤ 21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studiebehandlingen och/eller har några akuta toxiciteter på grund av tidigare kemoterapi och/eller strålbehandling som inte har löst sig till en NCI CTCAE v4.03 grad 0 eller grad 1 med undantag för kemoterapi-inducerad alopeci och grad 2 perifer neuropati.

18. Initiering av bisfosfonatbehandling eller justering av bisfosfonatdos/regim inom 30 dagar före C1D1. Deltagare på en stabil bisfosfonat- eller denosumab-kur är berättigade och kan fortsätta.

    RR högrisk myelodysplastiskt syndrom (Del F Fas 2):

19. Mycket låg eller låg risk MDS per IPSS-R.
20. Bevis på omvandling till AML av Världshälsoorganisationen (WHO) (≥ 20 % blaster i benmärg eller perifert blod).
21. Deltagare som är betydligt under sin idealkroppsvikt enligt utredarens bedömning.

22. All allvarlig GVHD eller dysfunktion i organsystemet, som enligt utredarens åsikt kan äventyra deltagarens säkerhet.

    Nydiagnostiserat intermediär/högrisk myelodysplastiskt syndrom (del G):

23. IPSS-R MDS med mycket låg eller låg risk.

24. Bevis på transformation till AML av WHO (≥ 20 % blaster i benmärg eller perifert blod).

    AML-underhållsterapi (Post-alloSCT) (del H):

25. Användning av underhållsbehandling mot cancer efter alloSCT och innan studiebehandlingen påbörjas
26. Aktiv GVHD Grade 2 eller högre.
27. Samtidig användning av kortikosteroider motsvarande prednison i en dos > 0,5 mg/kg.