Studio sulla sicurezza, tollerabilità ed efficacia di KPT-8602 nei partecipanti con indicazioni di cancro recidivato/refrattario

CRITERIO DI INCLUSIONE

1. Consenso informato scritto firmato prima di qualsiasi procedura di screening e in conformità con le linee guida federali, locali e istituzionali.
2. Età ≥ 18 anni.

3. Funzionalità epatica adeguata:

   1. bilirubina totale ≤ 2 volte il limite superiore della norma (ULN) (eccetto i partecipanti con sindrome di Gilbert [iperbilirubinemia indiretta ereditaria] che devono avere una bilirubina totale ≤ 4 volte ULN),
   2. aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 volte ULN (ad eccezione dei partecipanti con coinvolgimento epatico noto del loro tumore che devono avere AST e ALT ≤ 5,0 volte ULN).
4. Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina stimata ≥ 30 mL/min, calcolata utilizzando la formula di Cockcroft e Gault (140-Età) × Massa (kg)/(72 × creatinina mg/dL); moltiplicare per 0,85 se femmina.

5. Contraccezione:

   1. Partecipanti con RRMM, CRC, RR ad alto rischio MDS (Parte F Fase 2) e AML (Parte H): le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi di contraccezione (inclusi 1 metodo altamente efficace e 1 efficace di contraccezione) e avere un test del siero negativo allo Screening, e i partecipanti di sesso maschile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera se sessualmente attivi. Sia per i partecipanti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante tutto lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose
   2. Partecipanti con RR mCRPC: i partecipanti devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera se sessualmente attivi. Devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante tutto lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose
   3. Partecipanti con MDS a rischio intermedio/alto di nuova diagnosi (Parte G): le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi (incluso 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 efficace) e avere un test di gravidanza su siero negativo a Screening e i partecipanti di sesso maschile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera se sessualmente attivi. Sia per i partecipanti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante tutto lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose

   CRITERI DI INCLUSIONE SPECIFICI PER INDICAZIONE

   Mieloma multiplo recidivato/refrattario (Parti A1, A2 e B - Completato):

6. MM sintomatico, confermato istologicamente ed evidenza di progressione della malattia, sulla base delle linee guida IMWG.

7. I partecipanti devono avere una malattia misurabile come definita da almeno 1 dei seguenti:

   1. Proteina M sierica ≥ 0,5 g/dL mediante elettroforesi delle proteine ​​sieriche (SPEP) o per il mieloma dell'immunoglobulina (Ig) A, mediante IgA quantitativa. Se la SPEP è ritenuta inaffidabile per la misurazione di routine della proteina M (ad esempio, per i partecipanti con IgA MM), allora i livelli quantitativi di Ig mediante nefelometria; o
   2. Escrezione urinaria di proteine ​​M di almeno 200 mg/24 ore; o
   3. Catena leggera libera (FLC) sierica per cui la catena leggera coinvolta misura ≥ 10 mg/dL e con un rapporto anomalo.
8. Trattati in precedenza con ≥ 3 regimi precedenti (linee di terapia) che includevano almeno 1 di ciascuno dei seguenti: un farmaco immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e uno steroide.
9. MM refrattario al più recente regime anti-MM dei partecipanti.
10. I partecipanti che ricevono il supporto del fattore di crescita ematopoietico tra cui eritropoietina, darbepoetina, fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi e stimolatori piastrinici possono continuare a farlo, ma devono essere indipendenti dalle trasfusioni per almeno 1 settimana prima del ciclo 1 giorno 1 ( C1D1) nello studio.
11. Funzione ematopoietica adeguata: conta totale dei globuli bianchi (WBC) ≥ 1500/mm^3, conta assoluta dei neutrofili (CAN) ≥ 800/mm^3, emoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/dL e conta piastrinica ≥ 75.000/mm^3 3.
12. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

13. Aspettativa di vita ≥ 4 mesi.

    Cancro colorettale recidivato/refrattario (Parte C - Completato):

14. Documentazione istologica o citologica di adenocarcinoma del colon o del retto.
15. Malattia misurabile da RECIST v1.1.
16. Malattia metastatica non adatta per un intervento chirurgico con intento curativo iniziale.
17. - Partecipanti con stato KRAS definito dal sito (wild-type o mutante) da una biopsia tumorale fresca o archiviata prima dell'arruolamento. Tutti i partecipanti devono essere disposti ad avere nuove biopsie per ottenere tessuto tumorale per l'analisi dei biomarcatori.
18. Evidenza documentata di malattia progressiva secondo RECIST v1.1.

19. Trattamento precedente (con completamento di un ciclo di terapia, o alla progressione della malattia o all'intollerabilità) con ciascuno dei seguenti:

    1. Chemioterapie a base di fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecan (ad es. FOLFOX e/o FOLFIRI)
    2. se KRAS wild-type, una terapia anti-EGFR,
    3. Il precedente trattamento di terza linea con regorafenib o TAS-102 sarà valutato su base individuale,
    4. Nota: il requisito per la precedente terza linea di regorafenib sarà valutato su base individuale dallo sperimentatore in consultazione con il Karyopharm Medical Monitor
    5. Le radiazioni e la chirurgia non sono considerate come precedenti regimi antitumorali
20. I partecipanti non devono essere dipendenti dalle trasfusioni.
21. Funzione ematopoietica adeguata: ANC ≥ 1000/mm^3, emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL e conta piastrinica ≥ 100.000/mm^3.
22. Performance status ECOG di ≤ 1.

23. Aspettativa di vita ≥ 4 mesi.

    Cancro alla prostata resistente alla castrazione metastatico recidivato/refrattario (Parti D ed E - Completato):

24. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente con tessuto tumorale d'archivio disponibile per analisi molecolari. Se i partecipanti non hanno una diagnosi istologica precedente, a tale scopo può essere utilizzata una nuova biopsia allo screening.

    un. Facoltativo: a tutti i partecipanti verrà chiesto di avere nuove biopsie per ottenere tessuto tumorale per l'analisi dei biomarcatori.

25. Castrato chirurgicamente o medicalmente, con livelli di testosterone < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Se il partecipante è in trattamento con agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) (partecipanti che non sono stati sottoposti a orchiectomia) e i partecipanti devono aver dimostrato di progredire in questo.

26. Progressione documentata di mCRPC valutata dallo sperimentatore con 1 dei seguenti:

    1. Progressione dell'antigene prostatico specifico (PSA) definita da un minimo di 3 livelli di PSA in aumento (approssimativamente al giorno -30 e all'incirca al giorno -45) con un intervallo di > 1 settimana tra ciascuna determinazione. I valori di PSA alla visita di screening devono essere > 2 μg/L (> 2 ng/mL); i partecipanti ai glucocorticoidi sistemici per il controllo dei sintomi devono aver documentato la progressione del PSA dal Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) durante il trattamento con glucocorticoidi sistemici prima di iniziare il trattamento con C1D1.
    2. Progressione radiografica della malattia dei tessuti molli secondo i criteri RECIST modificati 1.1 o di metastasi ossee con 2 o più nuove lesioni ossee documentate su una scintigrafia ossea con o senza progressione del PSA.
27. Risposta iniziale (secondo le linee guida PCWG3 modificate) alla terapia anti-ormonale di seconda generazione (esempi: abiraterone, enzalutamide, TAK 700), ma successivamente recidiva. La recidiva della malattia sarebbe definita come malattia progressiva al momento dell'ingresso in base al criterio di inclusione 24.
28. Da zero a 2 precedenti regimi chemioterapici a base di taxani. Se la chemioterapia con docetaxel viene utilizzata più di una volta, questa sarà considerata come 1 regime. I partecipanti potrebbero aver avuto una precedente esposizione al trattamento con cabazitaxel. I partecipanti possono essere naïve ai taxani.
29. Sono consentite almeno 2 settimane dal completamento di qualsiasi radioterapia, inclusa una singola frazione di radioterapia a scopo palliativo (limitata a 1 campo).
30. I partecipanti non devono essere dipendenti dalle trasfusioni.
31. Albumina > 2,5 g/dL.
32. Funzione ematopoietica adeguata: ANC ≥ 1000/mm^3, emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL e conta piastrinica ≥ 100.000/mm^3.
33. Solo parte E: partecipanti attualmente in trattamento con abiraterone e appropriati per continuare secondo l'opinione dello sperimentatore. I partecipanti devono anche aver assunto e continuare con una dose stabile di corticosteroidi (prednisone o desametasone) per 30 giorni prima di C1D1.
34. Performance status ECOG di ≤ 1.

35. Aspettativa di vita ≥ 4 mesi.

    RR Sindrome mielodisplastica ad alto rischio (Parte F Fase 2):

36. Diagnosi documentata di SMD con dal 5% al ​​19% di mieloblasti nel midollo osseo (classificazione OMS 2016).
37. L'istopatologia del midollo deve essere documentata da una recente biopsia del midollo osseo (entro 30 giorni prima di C1D1).
38. IPSS-R: MDS a rischio intermedio, alto o molto alto.

39. RR MDS definito come avente uno dei seguenti:

    1. ≥ 2 cicli di agenti ipometilanti (azacitidina e/o decitabina, ASTX727 o agenti sperimentali) con PD chiara (pancitopenia con aumento ≥ 50% dei blasti del midollo osseo) o il partecipante è progredito a una categoria di rischio più elevato di MDS OPPURE
    2. ≥ 4 cicli di terapia HMA con SD/mancanza di miglioramento (nessun CR/mCR/PR/HI) secondo i criteri dell'International Working Group (IWG) 2006, o intolleranza al trattamento (≥ 6 cicli di azacitidina se richiesto secondo le linee guida standard di cura locali stabilire la mancanza di miglioramento/risposta all'azacitidina) OPPURE
    3. Recidiva o progressione della malattia dopo una risposta iniziale all'HMA (CR/mCR/PR/HI) secondo i criteri IWG 2006.
40. Performance status ECOG < 2.

41. Prima di arruolare un partecipante con rischio imminente di trasformazione AML (secondo l'opinione dello sperimentatore) o per i partecipanti con RAEB-2 MDS, è necessario contattare il Medical Monitor.

    Sindrome mielodisplastica a rischio intermedio/alto di nuova diagnosi (Parte G):

42. Diagnosi documentata di SMD con dal 5% al ​​19% di mieloblasti nel midollo osseo (classificazione OMS 2016)

    un. L'istopatologia del midollo deve essere documentata nella biopsia del midollo osseo (entro 30 giorni prima di C1D1)

43. IPSS-R MDS a rischio intermedio, alto o molto alto.
44. Nessuna terapia precedente per HR-MDS (è consentito fino a un ciclo precedente di HMA). È consentita una precedente terapia di supporto sotto forma di trasfusioni, fattori di crescita, ecc.

45. Performance status ECOG < 2.

    Terapia di mantenimento della LMA (Post-alloSCT) (Parte H):

46. - Partecipanti con AML de novo o AML secondaria a precedente malattia mielodisplastica.
47. Ha ricevuto un SCT allogenico (alloSCT).
48. I partecipanti devono essere in grado di iniziare il trattamento in studio tra 40 e 100 giorni dopo alloSCT

49. I partecipanti devono essere CR/CRi al momento dell'iscrizione allo studio e devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri:

    1. MRD positivo al momento dell'arruolamento
    2. Evidenza di malattia pre-alloSCT (ricevuto alloSCT mentre non era in CR/CRi o mentre MRD era positivo)
    3. In CR2 o superiore pre-alloSCT (indipendentemente dallo stato MRD)
    4. Citogenetica avversa al momento della diagnosi (indipendentemente dallo stato MRD) secondo i criteri ELN 2017
50. Attecchimento adeguato entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia in studio: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L senza uso quotidiano del fattore di crescita mieloide e conta piastrinica 75 x 10^9/L senza trasfusione piastrinica entro 1 settimana.
51. Performance status ECOG di ≤ 2

CRITERI DI ESCLUSIONE

Partecipanti a tutte le parti dello studio:

1. Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
2. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima di C1D1.

3. Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:

   1. Angina instabile o infarto miocardico acuto ≤ 3 mesi prima di C1D1
   2. Malattia cardiaca clinicamente significativa (p. es., insufficienza cardiaca congestizia sintomatica [p. es., > classe NYHA 2]; aritmia incontrollata o ipertensione; storia di ipertensione labile o scarsa compliance con un regime antipertensivo)
4. Infezione sistemica grave attiva non controllata che richiede antibiotici parenterali, antivirali o antimicotici entro 1 settimana prima di C1D1.
5. I partecipanti con metastasi cerebrali sintomatiche note non sono idonei per l'arruolamento. I partecipanti con metastasi cerebrali asintomatiche, stabili e trattate sono idonei per l'ingresso nello studio
6. Partecipanti con una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Il test HIV non è richiesto come parte di questo studio
7. Infezione nota, attiva da epatite A, B o C; o noto per essere positivo per HCV RNA o HBsAg (antigene di superficie dell'HBV)

8. Precedenti tumori maligni:

   1. I partecipanti con carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente resecato o carcinoma in situ adeguatamente resecato (cioè cervice) possono iscriversi indipendentemente dal momento della diagnosi
   2. Solo partecipanti con MM recidivato/refrattario, CRC e mCRPC: tumori maligni precedenti che possono interferire con l'interpretazione dello studio. Il cancro trattato con intento curativo < 5 anni prima non sarà consentito se non approvato dallo Sponsor. Sarà consentito il cancro trattato con intento curativo> 5 anni prima e senza evidenza di recidiva.
   3. Per i partecipanti alle armi F Fase 2, G e H: la precedente malignità non è un'esclusione
9. - Partecipanti con malattia del tratto gastrointestinale (o vomito o diarrea incontrollata) che potrebbero interferire con l'assorbimento di eltanexor (o ASTX727 nella Parte G).
10. Gravi condizioni psichiatriche o mediche che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, potrebbero interferire con il trattamento, la compliance o la capacità di dare il consenso.

11. - Partecipanti non disposti a rispettare il protocollo, comprese le biopsie richieste e le raccolte di campioni necessarie per misurare la malattia.

    CRITERI DI ESCLUSIONE SPECIFICI PER INDICAZIONE

    Mieloma multiplo recidivato/refrattario (RRMM) (Parti A1, A2 e B - Completate):

12. Tempo trascorso dall'ultima terapia precedente per il trattamento della RRMM:

    1. Radiazioni, chemioterapia, immunoterapia o qualsiasi altra terapia antitumorale, inclusa la terapia antitumorale sperimentale ≤ 2 settimane prima di C1D1
    2. Gli steroidi palliativi per i sintomi correlati alla malattia sono consentiti fino a 3 giorni prima di C1D1.
    3. I partecipanti devono essersi ripresi o stabilizzati (≤ Grado 1 o al basale) dalle tossicità correlate al trattamento precedente, ad eccezione dell'alopecia
13. Partecipanti con malattia del trapianto contro l'ospite attiva dopo trapianto di cellule staminali allogeniche. Devono essere trascorsi almeno 3 mesi dal completamento del trapianto di cellule staminali allogeniche.

14. Neuropatia periferica di grado > 2 o neuropatia periferica di grado 2 con dolore nelle 2 settimane precedenti a C1D1.

    Cancro colorettale recidivato/refrattario (Parte C - Completato):

15. Radioterapia, chemioterapia o qualsiasi altra terapia antitumorale, inclusa la terapia antitumorale sperimentale entro 2 settimane prima dello screening. I partecipanti devono essersi ripresi da tossicità clinicamente significative. Il sito dell'irradiazione dovrebbe avere evidenza di malattia progressiva (nuove lesioni o aumento delle dimensioni della lesione) se questo è l'unico sito della malattia.

16. - Partecipanti che sono stati trattati con la chemioterapia o i farmaci sperimentali più recenti ≤21 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lunga) prima della prima dose del trattamento in studio e/o presentano tossicità acute dovute a precedente chemioterapia e/o radioterapia che non si sono risolti in un Grado 0 o Grado 1 NCI CTCAE v4.03 ad eccezione dell'alopecia indotta da chemioterapia e della neuropatia periferica di Grado 2.

    Cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione recidivato/refrattario (Parti D ed E - Completato):

17. - Partecipanti che sono stati trattati con la chemioterapia o i farmaci sperimentali più recenti ≤ 21 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lunga) prima della prima dose del trattamento in studio e/o presentano tossicità acute dovute a precedenti chemioterapia e/o radioterapia che non si sono risolti in un Grado 0 o Grado 1 NCI CTCAE v4.03 ad eccezione dell'alopecia indotta da chemioterapia e della neuropatia periferica di Grado 2.

18. Inizio della terapia con bifosfonati o aggiustamento della dose/regime di bifosfonati entro 30 giorni prima di C1D1. I partecipanti con un regime stabile di bifosfonati o denosumab sono idonei e possono continuare.

    RR Sindrome mielodisplastica ad alto rischio (Parte F Fase 2):

19. MDS a rischio molto basso o basso secondo IPSS-R.
20. Evidenza di trasformazione in LMA da parte dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) (≥ 20% di blasti nel midollo osseo o nel sangue periferico).
21. - Partecipanti che sono significativamente al di sotto del loro peso corporeo ideale come giudicato dall'investigatore.

22. Qualsiasi grave GVHD, o disfunzione del sistema di organi, che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbe compromettere la sicurezza del partecipante.

    Sindrome mielodisplastica a rischio intermedio/alto di nuova diagnosi (Parte G):

23. IPSS-R MDS a rischio molto basso o basso.

24. Evidenza di trasformazione in LMA da parte dell'OMS (≥ 20% di blasti nel midollo osseo o nel sangue periferico).

    Terapia di mantenimento della LMA (Post-alloSCT) (Parte H):

25. Uso di qualsiasi terapia di mantenimento antitumorale dopo alloSCT e prima di iniziare il trattamento in studio
26. GVHD attivo Grado 2 o superiore.
27. Uso concomitante di corticosteroidi equivalenti al prednisone a una dose > 0,5 mg/kg.