Undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet af KPT-8602 hos deltagere med recidiverende/refraktær cancerindikationer

INKLUSIONSKRITERIER

1. Skriftligt informeret samtykke underskrevet forud for eventuelle screeningsprocedurer og i overensstemmelse med føderale, lokale og institutionelle retningslinjer.
2. Alder ≥ 18 år.

3. Tilstrækkelig leverfunktion:

   1. total bilirubin ≤ 2 gange den øvre grænse for normal (ULN) (undtagen deltagere med Gilberts syndrom [arvelig indirekte hyperbilirubinæmi], som skal have en total bilirubin på ≤ 4 gange ULN),
   2. aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 gange ULN (undtagen deltagere med kendt leverinvolvering af deres tumor, som skal have deres AST og ALT ≤ 5,0 gange ULN).
4. Tilstrækkelig nyrefunktion: estimeret kreatininclearance på ≥ 30 ml/min, beregnet ved hjælp af formlen for Cockcroft og Gault (140-alder) × masse (kg)/(72 × kreatinin mg/dL); gange med 0,85 hvis hun er.

5. Svangerskabsforebyggelse:

   1. Deltagere med RRMM, CRC, RR højrisiko MDS (Del F Fase 2) og AML (Del H): Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge dobbelte præventionsmetoder (herunder 1 meget effektiv og 1 effektiv metode til prævention) og have en negativ serumtest ved screening, og mandlige deltagere skal bruge en effektiv barrieremetode til prævention, hvis de er seksuelt aktive. For både mandlige og kvindelige deltagere skal effektive præventionsmetoder anvendes under hele undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis
   2. Deltagere med RR mCRPC: Deltagerne skal bruge en effektiv barrieremetode til prævention, hvis de er seksuelt aktive. Effektive præventionsmetoder skal anvendes under hele undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis
   3. Deltagere med nyligt diagnosticeret mellem-/højrisiko-MDS (Del G): Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge dobbelte præventionsmetoder (inklusive 1 meget effektiv og 1 effektiv præventionsmetode) og have en negativ serumgraviditetstest kl. Screening, og mandlige deltagere skal bruge en effektiv barrieremetode til prævention, hvis de er seksuelt aktive. For både mandlige og kvindelige deltagere skal effektive præventionsmetoder anvendes under hele undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis

   INDIKATIONSPECIFIKKE INKLUSIONSKRITERIER

   Recidiverende/refraktært myelomatose (del A1, A2 og B - afsluttet):

6. Symptomatisk, histologisk bekræftet MM og tegn på sygdomsprogression, baseret på IMWG-retningslinjer.

7. Deltagere skal have målbar sygdom som defineret af mindst 1 af følgende:

   1. Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL ved serumproteinelektroforese (SPEP) eller for immunglobulin (Ig) A myelom, ved kvantitativ IgA. Hvis SPEP anses for at være upålidelig til rutinemæssig M-proteinmåling (f.eks. for deltagere med IgA MM), så kvantitative Ig-niveauer ved nefelometri; eller
   2. M-proteinudskillelse i urinen mindst 200 mg/24 timer; eller
   3. Serumfri let kæde (FLC), hvorved den involverede lette kæde måler ≥ 10 mg/dL og med et unormalt forhold.
8. Tidligere behandlet med ≥ 3 tidligere regimer (terapilinjer), der omfattede mindst 1 af hver af følgende: et immunmodulerende lægemiddel, en proteasomhæmmer og et steroid.
9. MM refraktær over for deltagernes seneste anti-MM-kur.
10. Deltagere, der modtager hæmatopoietisk vækstfaktorstøtte, herunder erythropoietin, darbepoetin, granulocyt-koloni-stimulerende faktor, granulocyt-makrofag-koloni-stimulerende faktor og blodpladestimulatorer, kan fortsætte med at gøre det, men skal være transfusionsuafhængige i mindst 1 uge før cyklus 1 dag 1 ( C1D1) i undersøgelsen.
11. Tilstrækkelig hæmatopoietisk funktion: totalt antal hvide blodlegemer (WBC) ≥ 1500/mm^3, absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 800/mm^3, hæmoglobin (Hb) ≥ 8,0 g/dL og blodpladetal ≥ 75^000/mm 3.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤1.

13. Forventet levetid på ≥ 4 måneder.

    Tilbagefaldende/refraktær tyktarmskræft (Del C - Udført):

14. Histologisk eller cytologisk dokumentation for adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen.
15. Målbar sygdom ved RECIST v1.1.
16. Metastatisk sygdom er ikke egnet til forudgående kurativ kirurgi.
17. Deltagere med steddefineret KRAS-status (vildtype eller mutant) fra en frisk eller arkivtumorbiopsi før tilmelding. Alle deltagere skal være villige til at få friske biopsier for at opnå tumorvæv til biomarkøranalyse.
18. Dokumenteret tegn på progressiv sygdom i henhold til RECIST v1.1.

19. Forudgående behandling (med afslutning af et terapiforløb eller til sygdomsprogression eller intolerance) med hver af følgende:

    1. Fluoropyrimidin-, oxaliplatin-, irinotecan-baserede kemoterapier (f.eks. FOLFOX og/eller FOLFIRI)
    2. hvis KRAS vildtype, en anti-EGFR-terapi,
    3. Forudgående tredjelinjebehandling med regorafenib eller TAS-102 vil blive vurderet på individuel basis,
    4. Bemærk: Kravet om forudgående tredje linje regorafenib vil blive vurderet på individuel basis af investigator i samråd med Karyopharm Medical Monitor
    5. Stråling og kirurgi betragtes ikke som tidligere kræftbehandlinger
20. Deltagerne bør ikke være transfusionsafhængige.
21. Tilstrækkelig hæmatopoietisk funktion: ANC ≥ 1000/mm^3, hæmoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL og blodpladetal ≥ 100.000/mm^3.
22. ECOG-ydeevnestatus på ≤ 1.

23. Forventet levetid på ≥ 4 måneder.

    Recidiverende/Ildfast metastatisk kastrationsresistent prostatakræft (Del D og E - afsluttet):

24. Histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata med arkivtumorvæv tilgængeligt til molekylære analyser. Hvis deltagerne ikke har en forudgående histologisk diagnose, kan en frisk biopsi ved Screening anvendes til dette formål.

    en. Valgfrit: Alle deltagere vil blive bedt om at have friske biopsier for at få tumorvæv til biomarkøranalyse.

25. Kirurgisk eller medicinsk kastreret, med testosteronniveauer på < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Hvis deltageren er i behandling med luteiniserende hormon-frigørende hormon (LHRH) agonister (deltagere, der ikke har fået foretaget orkiektomi), og deltagerne skal have vist fremskridt på dette.

26. Dokumenteret mCRPC-progression som vurderet af investigator med 1 af følgende:

    1. Prostata-specifik antigen (PSA) progression defineret ved minimum 3 stigende PSA-niveauer (ved ca. dag -30 og ca. dag -45) med et interval på > 1 uge mellem hver bestemmelse. PSA-værdierne ved screeningsbesøget bør være > 2 μg/L (> 2 ng/mL); deltagere på systemiske glukokortikoider til kontrol af symptomer skal have dokumenteret PSA-progression af Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3), mens de er på systemiske glukokortikoider før påbegyndelse af C1D1 af behandlingen.
    2. Radiografisk progression af bløddelssygdom ved modificeret RECIST-kriterie 1.1 eller af knoglemetastaser med 2 eller flere dokumenterede nye knoglelæsioner på en knoglescanning med eller uden PSA-progression.
27. Indledende respons (i henhold til modificerede PCWG3-retningslinjer) på andengenerations antihormonbehandling (eksempler: abirateron, enzalutamid, TAK 700), men senere tilbagefald. Sygdomstilbagefald vil blive defineret som progressiv sygdom på tidspunktet for indtræden i henhold til inklusionskriterium 24.
28. Nul til 2 tidligere taxan-baserede kemoterapiregimer. Hvis docetaxel kemoterapi anvendes mere end én gang, vil dette blive betragtet som 1 kur. Deltagerne kan tidligere have været udsat for cabazitaxelbehandling. Deltagerne kan være taxane naive.
29. Mindst 2 uger efter afslutning af enhver strålebehandling inklusive en enkelt fraktion af strålebehandling med henblik på palliation (begrænset til 1 felt) er tilladt.
30. Deltagerne bør ikke være transfusionsafhængige.
31. Albumin > 2,5 g/dL.
32. Tilstrækkelig hæmatopoietisk funktion: ANC ≥ 1000/mm^3, hæmoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL og blodpladetal ≥ 100.000/mm^3.
33. Kun del E: Deltagere, der i øjeblikket modtager behandling med abirateron og passende til at fortsætte efter investigatorens mening. Deltagerne skal også have været på og fortsætte med en stabil dosis af kortikosteroider (prednison eller dexamethason) i 30 dage før C1D1.
34. ECOG-ydeevnestatus på ≤ 1.

35. Forventet levetid på ≥ 4 måneder.

    RR højrisiko myelodysplastisk syndrom (del F fase 2):

36. Dokumenteret diagnose af MDS med 5% til 19% myeloblaster i knoglemarven (2016 WHO klassifikation).
37. Marvshistopatologien skal dokumenteres ved nylig knoglemarvsbiopsi (inden for 30 dage før C1D1).
38. IPSS-R: mellem-, høj- eller meget-høj-risiko MDS.

39. RR MDS defineret som havende en af ​​følgende:

    1. ≥ 2 cyklusser af hypomethylerende midler (azacitidin og/eller decitabin, ASTX727 eller eksperimentelle midler) med klar PD (pancytopeni med ≥ 50 % stigning i knoglemarvsblaster) eller deltager udviklede sig til en højere risikokategori for MDS ELLER
    2. ≥ 4 cyklusser af HMA-behandling med SD/manglende forbedring (ingen CR/mCR/PR/HI) i henhold til International Working Group (IWG) 2006-kriterier, eller intolerance over for behandling (≥ 6 cyklusser af azacitidin, hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer for standardbehandling at fastslå manglende forbedring/respons på azacitidin) ELLER
    3. Tilbagefald eller sygdomsprogression efter et indledende respons på HMA (CR/mCR/PR/HI) i henhold til IWG 2006-kriterier.
40. ECOG-ydelsesstatus på < 2.

41. Inden tilmelding af en deltager med overhængende risiko for AML-transformation (ifølge investigatorens vurdering) eller for deltagere med RAEB-2 MDS, skal den medicinske monitor kontaktes.

    Nyligt diagnosticeret mellem-/højrisiko-myelodysplastisk syndrom (del G):

42. Dokumenteret diagnose af MDS med 5% til 19% myeloblaster i knoglemarven (2016 WHO klassifikation)

    en. Marvshistopatologien skal dokumenteres i knoglemarvsbiopsi (inden for 30 dage før C1D1)

43. IPSS-R mellem-, høj- eller meget-høj-risiko MDS.
44. Ingen forudgående behandling for HR-MDS (op til én tidligere cyklus af en HMA er tilladt). Forudgående støttende behandling i form af transfusioner, vækstfaktorer mv er tilladt.

45. ECOG-ydelsesstatus på < 2.

    AML-vedligeholdelsesterapi (Post-alloSCT) (del H):

46. Deltagere med de novo AML eller AML sekundært til tidligere myelodysplastisk sygdom.
47. Modtog en allogen SCT (alloSCT).
48. Deltagerne skal kunne påbegynde undersøgelsesbehandling mellem 40 og 100 dage efter alloSCT

49. Deltagerne skal være CR/CRi på tidspunktet for studietilmelding og skal opfylde mindst et af følgende kriterier:

    1. MRD positiv på tidspunktet for tilmelding
    2. Bevis på sygdom præ-alloSCT (modtog alloSCT, mens den ikke var i CR/CRi, eller mens MRD var positiv)
    3. I CR2 eller højere pre-alloSCT (uanset MRD-status)
    4. Uønsket cytogenetik på tidspunktet for diagnosen (uanset MRD-status) i henhold til ELN 2017-kriterier
50. Tilstrækkelig engraftment inden for 14 dage før start af studieterapi: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L uden daglig brug af myeloid vækstfaktor og trombocyttal 75 x 10^9/L uden blodpladetransfusion inden for 1 uge.
51. ECOG-ydeevnestatus på ≤ 2

EXKLUSIONSKRITERIER

Deltagere i alle dele af undersøgelsen:

1. Kvindelige deltagere, der er gravide eller ammende.
2. Større operation inden for 4 uger før C1D1.

3. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende:

   1. Ustabil angina eller akut myokardieinfarkt ≤ 3 måneder før C1D1
   2. Klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvigt [f.eks. > NYHA klasse 2]; ukontrolleret arytmi eller hypertension; anamnese med labil hypertension eller dårlig overensstemmelse med et antihypertensivt regime)
4. Ukontrolleret aktiv alvorlig systemisk infektion, der kræver parenterale antibiotika, antivirale eller antifungale midler inden for 1 uge før C1D1.
5. Deltagere med kendt symptomatisk hjernemetastaser er ikke egnede til optagelse. Deltagere med asymptomatiske, stabile, behandlede hjernemetastaser er berettiget til studieoptagelse
6. Deltagere med en kendt historie med human immundefektvirus (HIV); HIV-test er ikke påkrævet som en del af denne undersøgelse
7. Kendt aktiv hepatitis A-, B- eller C-infektion; eller kendt for at være positiv for HCV RNA eller HBsAg (HBV overfladeantigen)

8. Tidligere maligniteter:

   1. Deltagere med tilstrækkeligt resekeret basal- eller pladecellecarcinom i huden eller tilstrækkeligt resekeret carcinom in situ (dvs. livmoderhalsen) kan tilmeldes uanset tidspunktet for diagnosen
   2. Kun deltagere med recidiverende/refraktær MM, CRC og mCRPC: Tidligere maligniteter, som kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsen. Kræft behandlet med helbredende hensigt < 5 år tidligere vil ikke blive tilladt, medmindre det er godkendt af sponsoren. Kræft behandlet med kurativ hensigt > 5 år tidligere og uden tegn på gentagelse vil være tilladt.
   3. For deltagere i arme F fase 2, G og H: Tidligere malignitet er ikke en udelukkelse
9. Deltagere med sygdom i mave-tarmkanalen (eller ukontrolleret opkastning eller diarré), der kan forstyrre absorptionen af ​​eltanexor (eller ASTX727 i del G).
10. Alvorlige psykiatriske eller medicinske tilstande, der efter efterforskerens opfattelse kan forstyrre behandling, compliance eller evnen til at give samtykke.

11. Deltagere, der ikke er villige til at overholde protokollen, herunder nødvendige biopsier og prøvesamlinger, der er nødvendige for at måle sygdom.

    INDIKATIONSPECIFIKKE UDELUKKELSESKRITERIER

    Recidiverende/refraktært myelomatose (RRMM) (del A1, A2 og B - afsluttet):

12. Tid siden sidste tidligere behandling til behandling af RRMM:

    1. Stråling, kemoterapi, immunterapi eller enhver anden anticancerterapi, inklusive forsøgsbehandling mod cancer ≤ 2 uger før C1D1
    2. Palliative steroider til sygdomsrelaterede symptomer er tilladt op til 3 dage før C1D1.
    3. Deltagerne skal være restitueret eller stabiliseret (≤ grad 1 eller til deres baseline) fra toksicitet relateret til deres tidligere behandling bortset fra alopeci
13. Deltagere med aktiv graft versus værtssygdom efter allogen stamcelletransplantation. Der skal være gået mindst 3 måneder siden afslutningen af ​​allogen stamcelletransplantation.

14. Grad > 2 perifer neuropati eller grad 2 perifer neuropati med smerter inden for 2 uger før C1D1.

    Tilbagefaldende/refraktær tyktarmskræft (Del C - Udført):

15. Strålebehandling, kemoterapi eller enhver anden anticancerterapi, inklusive forsøgsbehandling mod cancer inden for 2 uger før screening. Deltagerne skal være kommet sig efter klinisk signifikant toksicitet. Bestrålingsstedet bør have tegn på progressiv sygdom (nye læsioner eller forøgelse af læsionsstørrelsen), hvis dette er det eneste sygdomssted.

16. Deltagere, der er blevet behandlet med deres seneste kemoterapi eller forsøgsmedicin ≤21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og/eller har akut toksicitet på grund af tidligere kemoterapi og/eller strålebehandling som ikke er løst til en NCI CTCAE v4.03 grad 0 eller grad 1 med undtagelse af kemoterapi-induceret alopeci og grad 2 perifer neuropati.

    Recidiverende/refraktær metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (del D og E - afsluttet):

17. Deltagere, der er blevet behandlet med deres seneste kemoterapi eller forsøgsmedicin ≤ 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og/eller har akut toksicitet på grund af tidligere kemoterapi og/eller strålebehandling som ikke er løst til en NCI CTCAE v4.03 grad 0 eller grad 1 med undtagelse af kemoterapi-induceret alopeci og grad 2 perifer neuropati.

18. Påbegyndelse af bisphosphonatbehandling eller justering af bisphosphonatdosis/regimen inden for 30 dage før C1D1. Deltagere på et stabilt bisphosphonat- eller denosumab-regime er kvalificerede og kan fortsætte.

    RR højrisiko myelodysplastisk syndrom (del F fase 2):

19. Meget lav eller lav risiko MDS pr. IPSS-R.
20. Bevis for transformation til AML af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) (≥ 20 % blaster i knoglemarv eller perifert blod).
21. Deltagere, der er væsentligt under deres ideelle kropsvægt som vurderet af investigator.

22. Enhver alvorlig GVHD eller dysfunktion i organsystemet, som efter Investigators mening kan kompromittere deltagerens sikkerhed.

    Nyligt diagnosticeret mellem-/højrisiko-myelodysplastisk syndrom (del G):

23. IPSS-R MDS med meget lav eller lav risiko.

24. Bevis for transformation til AML af WHO (≥ 20 % blaster i knoglemarv eller perifert blod).

    AML-vedligeholdelsesterapi (Post-alloSCT) (del H):

25. Brug af enhver form for vedligeholdelsesbehandling mod kræft efter alloSCT og før start af undersøgelsesbehandlingen
26. Aktiv GVHD Grade 2 eller højere.
27. Samtidig brug af kortikosteroider svarende til prednison i en dosis > 0,5 mg/kg.