재발성/불응성 암 징후 환자에서 KPT-8602의 안전성, 내약성 및 효능에 관한 연구

포함 기준

1. 심사 절차 이전에 연방, 지역 및 기관 지침에 따라 서명된 서면 동의서.
2. 연령 ≥ 18세.

3. 적절한 간 기능:

   1. 총 빌리루빈 ≤ 정상 상한치(ULN)의 2배(총 빌리루빈이 ULN의 4배 이하이어야 하는 길버트 증후군[유전성 간접 고빌리루빈혈증] 참가자 제외),
   2. 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ ULN의 2.5배(AST 및 ALT가 ULN의 5.0배 이하여야 하는 종양의 간 침범이 알려진 참가자 제외).
4. 적절한 신장 기능: Cockcroft 및 Gault(140-나이) × 질량(kg)/(72 × 크레아티닌 mg/dL)의 공식을 사용하여 계산한 추정 크레아티닌 청소율 ≥ 30mL/분; 여성인 경우 0.85를 곱합니다.

5. 피임:

   1. RRMM, CRC, RR 고위험 MDS(파트 F 2상) 및 AML(파트 H) 참가자: 가임 여성 참가자는 이중 피임 방법 사용에 동의해야 합니다. 피임) 및 스크리닝에서 음성 혈청 검사를 받았고, 남성 참가자는 성적으로 활발한 경우 효과적인 장벽 피임 방법을 사용해야 합니다. 남성 및 여성 참가자 모두에 대해 효과적인 피임 방법이 연구 기간 내내 그리고 마지막 투여 후 3개월 동안 사용되어야 합니다.
   2. RR mCRPC 참가자: 참가자는 성적으로 활동적인 경우 효과적인 차단 피임 방법을 사용해야 합니다. 효과적인 피임 방법은 연구 기간 내내 그리고 마지막 투여 후 3개월 동안 사용해야 합니다.
   3. 새로 진단된 중간/고위험 MDS(파트 G) 참가자: 가임 여성 참가자는 이중 피임 방법(1개의 매우 효과적인 피임 방법 및 1개의 효과적인 피임 방법 포함)을 사용하는 데 동의해야 하며, 임신 시 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다. 선별 검사 및 남성 참가자는 성적으로 활성화된 경우 효과적인 장벽 피임 방법을 사용해야 합니다. 남성 및 여성 참가자 모두에 대해 효과적인 피임 방법이 연구 기간 내내 그리고 마지막 투여 후 6개월 동안 사용되어야 합니다.

   적응증별 포함 기준

   재발성/불응성 다발성 골수종(파트 A1, A2 및 B - 완료됨):

6. IMWG 지침에 따라 증상이 있고 조직학적으로 확인된 MM 및 질병 진행의 증거.

7. 참가자는 다음 중 최소 1개로 정의된 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.

   1. 혈청 단백질 전기영동(SPEP) 또는 면역글로불린(Ig) A 골수종의 경우 정량적 IgA에 의한 혈청 M-단백질 ≥ 0.5g/dL. SPEP가 일상적인 M-단백질 측정(예: IgA MM 참가자의 경우)에 대해 신뢰할 수 없다고 느껴지는 경우, nephelometry에 의한 정량적 Ig 수준; 또는
   2. 소변 M-단백질 배설 최소 200mg/24시간; 또는
   3. 혈청 유리형 경쇄(FLC) 관련 경쇄가 ≥ 10mg/dL로 측정되고 비정상적입니다.
8. 면역 조절 약물, 프로테아좀 억제제 및 스테로이드 중 각각 1개 이상을 포함하는 3개 이상의 이전 요법(치료 라인)으로 이전에 치료를 받았습니다.
9. MM 참가자는 가장 최근의 항-MM 요법에 불응합니다.
10. 에리스로포이에틴, 다베포에틴, 과립구 콜로니 자극 인자, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 및 혈소판 자극제를 포함한 조혈 성장 인자 지원을 받는 참가자는 계속 그렇게 할 수 있지만 주기 1 1일 전 최소 1주 동안 수혈을 독립적으로 받아야 합니다( C1D1) 연구에서.
11. 적절한 조혈 기능: 총 백혈구(WBC) 수 ≥ 1500/mm^3, 절대 호중구 수(ANC) ≥ 800/mm^3, 헤모글로빈(Hb) ≥ 8.0 g/dL 및 혈소판 수 ≥ 75,000/mm^ 삼.
12. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 ≤1.

13. 기대 수명 ≥ 4개월.

    재발성/불응성 대장암(파트 C - 완료):

14. 결장 또는 직장 선암종의 조직학적 또는 세포학적 문서.
15. RECIST v1.1로 측정 가능한 질병.
16. 선행 근치 수술에 적합하지 않은 전이성 질환.
17. 등록 전 신선 또는 보관 종양 생검에서 부위 정의 KRAS 상태(야생형 또는 돌연변이)가 있는 참가자. 모든 참가자는 바이오마커 분석을 위한 종양 조직을 얻기 위해 신선한 생검을 받을 의향이 있어야 합니다.
18. RECIST v1.1에 따른 진행성 질병의 문서화된 증거.

19. 다음 각각에 대한 사전 치료(치료 과정 완료 또는 질병 진행 또는 불내성):

    1. 플루오로피리미딘-, 옥살리플라틴-, 이리노테칸 기반 화학요법(예: FOLFOX 및/또는 FOLFIRI)
    2. 항 EGFR 치료제인 KRAS 야생형,
    3. regorafenib 또는 TAS-102를 사용한 사전 3차 치료는 개별적으로 평가됩니다.
    4. 참고: 이전 3차 regorafenib에 대한 요구 사항은 Karyopharm Medical Monitor와 협의하여 조사자가 개별적으로 평가합니다.
    5. 방사선 및 수술은 이전 항암 요법으로 간주되지 않습니다.
20. 참가자는 수혈에 의존해서는 안됩니다.
21. 적절한 조혈 기능: ANC ≥ 1000/mm^3, 헤모글로빈(Hb) ≥ 9.0g/dL, 혈소판 수 ≥ 100,000/mm^3.
22. ECOG 수행 상태 ≤ 1.

23. 기대 수명 ≥ 4개월.

    재발성/불응성 전이성 거세 저항성 전립선암(파트 D 및 E - 완료):

24. 분자 분석에 사용할 수 있는 보존 종양 조직이 있는 전립선의 조직학적으로 확인된 선암종. 참가자에게 사전 조직학적 진단이 없는 경우 스크리닝 시 새로운 생검을 이 목적으로 사용할 수 있습니다.

    ㅏ. 선택 사항: 모든 참가자는 바이오마커 분석을 위한 종양 조직을 얻기 위해 신선한 생검을 받아야 합니다.

25. 테스토스테론 수치가 < 50 ng/dL(< 2.0 nM)인 외과적 또는 의학적으로 거세됨. 참가자가 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 작용제(고환 절제술을 받지 않은 참가자)로 치료를 받고 있는 경우 참가자는 이에 대한 진전을 보여야 합니다.

26. 다음 중 1개로 조사자가 평가한 문서화된 mCRPC 진행:

    1. 각 측정 사이의 > 1주 간격으로 최소 3개의 상승하는 PSA 수준(약 -30일 및 약 -45일)으로 정의되는 전립선 특이 항원(PSA) 진행. 스크리닝 방문 시 PSA 값은 > 2μg/L(> 2ng/mL)여야 합니다. 증상 조절을 위해 전신 글루코코르티코이드를 사용하는 참가자는 C1D1 치료를 시작하기 전에 전신 글루코코르티코이드를 사용하는 동안 전립선암 실무 그룹 3(PCWG3)에 의해 PSA 진행을 문서화해야 합니다.
    2. 수정된 RECIST 기준 1.1에 의한 연조직 질환의 방사선학적 진행 또는 PSA 진행이 있거나 없는 뼈 스캔에서 2개 이상의 기록된 새로운 뼈 병변이 있는 뼈 전이.
27. 2세대 항호르몬 요법(예: 아비라테론, 엔잘루타마이드, TAK 700)에 대한 초기 반응(수정된 PCWG3 지침에 따름), 그러나 나중에 재발했습니다. 질병 재발은 포함 기준 24에 따라 등록 시점의 진행성 질병으로 정의됩니다.
28. 0~2개의 이전 탁산 기반 화학 요법 요법. 도세탁셀 화학 요법을 1회 이상 사용하는 경우 1 요법으로 간주됩니다. 참가자는 이전에 카바지탁셀 치료에 노출되었을 수 있습니다. 참가자는 탁산 순진할 수 있습니다.
29. 완화 목적으로 방사선 요법의 단일 부분을 포함하여 모든 방사선 요법 완료 후 최소 2주가 허용됩니다(1 필드로 제한됨).
30. 참가자는 수혈에 의존해서는 안됩니다.
31. 알부민 > 2.5g/dL.
32. 적절한 조혈 기능: ANC ≥ 1000/mm^3, 헤모글로빈(Hb) ≥ 9.0g/dL, 혈소판 수 ≥ 100,000/mm^3.
33. 파트 E만 해당: 현재 아비라테론으로 치료를 받고 있고 연구자의 의견에 따라 계속하기에 적합한 참가자. 참가자는 또한 C1D1 이전 30일 동안 안정적인 용량의 코르티코스테로이드(프레드니손 또는 덱사메타손)를 복용하고 지속해야 합니다.
34. ECOG 수행 상태 ≤ 1.

35. 기대 수명 ≥ 4개월.

    RR 고위험 골수이형성 증후군(파트 F 2상):

36. 골수에서 5%~19%의 골수모세포가 있는 MDS의 문서화된 진단(2016 WHO 분류).
37. 골수 조직병리학은 최근의 골수 생검(C1D1 전 30일 이내)에 의해 문서화되어야 합니다.
38. IPSS-R: 중간, 고위험 또는 초고위험 MDS.

39. RR MDS는 다음 중 하나를 갖는 것으로 정의됩니다.

    1. ≥ 2 주기의 저메틸화제(아자시티딘 및/또는 데시타빈, ASTX727 또는 실험적 제제) 또는 명확한 PD(골수 모세포에서 ≥ 50% 증가를 갖는 범혈구감소증) 또는 참가자가 MDS의 고위험 범주로 진행됨 또는
    2. IWG(International Working Group) 2006 기준에 따라 SD/개선 부족(CR/mCR/PR/HI 없음)이 있는 ≥ 4주기의 HMA 요법 또는 치료에 대한 불내성(현지 표준 치료 가이드라인에 따라 필요한 경우 아자시티딘의 ≥ 6주기) 아자시티딘에 대한 개선/반응의 결여를 확인하기 위해) 또는
    3. IWG 2006 기준에 따라 HMA(CR/mCR/PR/HI)에 대한 초기 반응 후 재발 또는 질병 진행.
40. < 2의 ECOG 수행 상태.

41. AML 변환의 임박한 위험이 있는 참가자를 등록하기 전에(연구자의 의견에 따라) 또는 RAEB-2 MDS 참가자의 경우 의료 모니터에 연락해야 합니다.

    새로 진단된 중간/고위험 골수이형성 증후군(파트 G):

42. 골수에 5%~19%의 골수모세포가 있는 MDS의 문서화된 진단(2016 WHO 분류)

    ㅏ. 골수 조직병리학은 골수 생검에서 문서화되어야 합니다(C1D1 이전 30일 이내).

43. IPSS-R 중간, 고위험 또는 초고위험 MDS.
44. HR-MDS에 대한 사전 치료가 없습니다(HMA의 사전 1주기까지 허용됨). 수혈, 성장 인자 등의 사전 지원 치료가 허용됩니다.

45. < 2의 ECOG 수행 상태.

    AML 유지(post-alloSCT) 요법(파트 H):

46. de novo AML 또는 이전 골수이형성 질환에 이차적인 AML이 있는 참가자.
47. 하나의 동종 SCT(alloSCT)를 받았습니다.
48. 참가자는 alloSCT 후 40~100일 사이에 연구 치료를 시작할 수 있어야 합니다.

49. 참가자는 연구 등록 시점에 CR/CRi여야 하며 다음 기준 중 하나 이상을 충족해야 합니다.

    1. 등록 당시 MRD 양성
    2. 질병 전 alloSCT의 증거(CR/CRi 상태가 아니거나 MRD 양성인 동안 alloSCT를 받음)
    3. CR2 이상의 pre-alloSCT에서(MRD 상태에 관계없이)
    4. ELN 2017 기준에 따른 진단 당시의 유해 세포유전학(MRD 상태에 관계없이)
50. 연구 요법 시작 전 14일 이내에 적절한 생착: 매일 골수 성장 인자를 사용하지 않고 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.0 x 10^9/L, 1주 이내에 혈소판 수혈 없이 혈소판 수 75 x 10^9/L.
51. ≤ 2의 ECOG 수행 상태

제외 기준

연구의 모든 부분에 참여자:

1. 임신 중이거나 수유 중인 여성 참가자.
2. C1D1 전 4주 이내에 대수술.

3. 다음 중 하나를 포함하여 손상된 심장 기능 또는 임상적으로 중요한 심장 질환:

   1. 불안정 협심증 또는 급성 심근 경색 C1D1 이전 ≤ 3개월
   2. 임상적으로 중요한 심장 질환(예: 증후성 울혈성 심부전[예: > NYHA Class 2], 조절되지 않는 부정맥 또는 고혈압, 불안정한 고혈압의 병력 또는 항고혈압 요법의 불량한 순응도)
4. C1D1 발생 전 1주 이내에 비경구적 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제가 필요한 조절되지 않는 활성 중증 전신 감염.
5. 증상이 있는 뇌 전이가 알려진 참가자는 등록에 적합하지 않습니다. 무증상, 안정적, 치료된 뇌 전이가 있는 참가자는 연구 참가 자격이 있습니다.
6. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 병력이 있는 참가자 이 연구의 일부로 HIV 검사가 필요하지 않습니다.
7. 알려진 활성 A형, B형 또는 C형 간염 감염 또는 HCV RNA 또는 HBsAg(HBV 표면 항원)에 대해 양성인 것으로 알려진

8. 이전 악성 종양:

   1. 적절하게 절제된 피부의 기저 또는 편평 세포 암종 또는 적절하게 절제된 상피내 암종(즉, 자궁경부)이 있는 참가자는 진단 시간과 관계없이 등록할 수 있습니다.
   2. 재발성/불응성 MM, CRC 및 mCRPC만 있는 참가자: 연구 해석을 방해할 수 있는 이전 악성 종양. 5년 미만 이전에 치료 의도로 치료된 암은 스폰서가 승인하지 않는 한 허용되지 않습니다. 5년 이전에 치유 의도로 치료되고 재발의 증거가 없는 암은 허용됩니다.
   3. Arms F Phase 2, G 및 H 참가자의 경우: 이전 악성 종양은 예외가 아닙니다.
9. eltanexor(또는 파트 G의 ASTX727)의 흡수를 방해할 수 있는 위장관 질환(또는 조절되지 않는 구토 또는 설사)이 있는 참가자.
10. 조사자의 의견에 따라 치료, 순응 또는 동의 능력을 방해할 수 있는 심각한 정신과적 또는 의학적 상태.

11. 질병을 측정하는 데 필요한 필수 생검 및 샘플 수집을 포함하여 프로토콜을 준수하지 않으려는 참가자.

    적응증별 제외 기준

    재발성/불응성 다발성 골수종(RRMM)(파트 A1, A2 및 B - 작성):

12. RRMM 치료를 위한 마지막 이전 요법 이후의 시간:

    1. 방사선, 화학 요법, 면역 요법 또는 C1D1 ≤ 2주 전의 연구용 항암 요법을 포함한 기타 항암 요법
    2. 질병 관련 증상에 대한 완화 스테로이드는 C1D1 투여 3일 전까지 허용됩니다.
    3. 참가자는 탈모증을 제외하고 이전 치료와 관련된 독성으로부터 회복 또는 안정화(≤ 등급 1 또는 기준선)해야 합니다.
13. 동종 줄기 세포 이식 후 활성 이식편 대 숙주 질환이 있는 참가자. 동종 줄기세포 이식 완료 후 최소 3개월이 경과해야 합니다.

14. 등급 > 2 말초 신경병증 또는 C1D1 이전 2주 이내에 통증이 있는 등급 2 말초 신경병증.

    재발성/불응성 대장암(파트 C - 완료):

15. 스크리닝 전 2주 이내의 조사적 항암 요법을 포함하는 방사선 요법, 화학 요법 또는 임의의 기타 항암 요법. 참가자는 임상적으로 중요한 독성에서 회복되어야 합니다. 방사선 조사 부위가 질병의 유일한 부위인 경우 진행성 질병(새로운 병변 또는 병변 크기의 증가)의 증거가 있어야 합니다.

16. 가장 최근에 화학 요법 또는 연구 약물로 치료를 받았거나 연구 치료의 첫 번째 투여 전 ≤21일 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 및/또는 이전 화학 요법 및/또는 방사선 요법으로 인한 급성 독성이 있는 참가자 화학 요법으로 유발된 탈모증 및 2등급 말초 신경병증을 제외하고 NCI CTCAE v4.03 0등급 또는 1등급으로 해결되지 않았습니다.

    재발성/불응성 전이성 거세 저항성 전립선암(파트 D 및 E - 완료됨):

17. 가장 최근에 화학 요법 또는 연구 약물로 치료를 받았거나 연구 치료의 첫 번째 투여 전 ≤ 21일 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 기간 적용) 및/또는 이전 화학 요법 및/또는 방사선 요법으로 인한 급성 독성이 있는 참가자 화학 요법 유발 탈모증 및 2등급 말초 신경병증을 제외하고 NCI CTCAE v4.03 0등급 또는 1등급으로 해결되지 않았습니다.

18. C1D1 이전 30일 이내에 비스포스포네이트 요법을 시작하거나 비스포스포네이트 용량/요법을 조정합니다. 안정적인 비스포스포네이트 또는 데노수맙 요법을 받는 참가자는 자격이 있으며 계속할 수 있습니다.

    RR 고위험 골수이형성 증후군(파트 F 2상):

19. IPSS-R에 따라 매우 낮거나 낮은 위험 MDS.
20. 세계보건기구(WHO)에 의한 AML로의 전환 증거(골수 또는 말초 혈액에서 ≥ 20% 모세포).
21. 연구자가 판단한 이상적인 체중보다 훨씬 낮은 참가자.

22. 연구자의 의견으로는 참여자의 안전을 위태롭게 할 수 있는 임의의 심각한 GVHD 또는 장기 시스템 기능 장애.

    새로 진단된 중간/고위험 골수이형성 증후군(파트 G):

23. IPSS-R 매우 낮거나 낮은 위험 MDS.

24. WHO에 의한 AML로의 전환 증거(골수 또는 말초 혈액에서 ≥ 20% 모세포).

    AML 유지(post-alloSCT) 요법(파트 H):

25. alloSCT 이후 및 연구 치료 시작 전 항암 유지 요법의 사용
26. 활성 GVHD 등급 2 이상.
27. 용량 > 0.5 mg/kg에서 프레드니손과 동등한 코르티코스테로이드 동시 사용.