Cobimetinib en monothérapie pour les adultes atteints de troubles histiocytaires

Critère d'intégration:

• Trouble histiocytaire confirmé histologiquement ou résultats histologiques compatibles avec un trouble histiocytaire dans le contexte de résultats radiologiques de confirmation confirmés par l'établissement d'inscription.

• L'un des éléments suivants :

  • Documentation de la mutation BRAF V600E et de l'impossibilité d'accéder à l'inhibiteur de BRAF ou d'un traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF interrompu en raison d'effets secondaires intolérables ou d'une toxicité avant la progression, -OU-
  • Documentation du statut mutationnel BRAF V600 de type sauvage
  • Les patients atteints d'ECD/LCH avec mutation de BRAF qui ont eu une progression de la maladie sous traitement par inhibiteur de BRAF seraient éligibles mais nécessiteraient une biopsie tissulaire (ou un tissu disponible) pour le génotypage avant de participer.
• Maladie mesurable selon les critères de réponse TEP, confirmée par le radiologue investigateur MSK, à l'exception des patients atteints d'une maladie cutanée pouvant être mesurée et suivie selon les critères RECIST
• Le trouble histiocytaire doit être (a) une maladie multisystémique ou (b) une maladie récurrente ou réfractaire aux thérapies standard, ou (c) une maladie monosystémique avec laquelle il est peu probable que les thérapies conventionnelles et moins toxiques, basées sur les meilleurs preuves disponibles (par exemple, infiltration du système nerveux central ou cardiaque, fibrose rétropéritonéale, chimiothérapie antérieure ou autres antécédents médicaux ou comorbidités, etc.)
• Espérance de vie > 12 semaines
• Âge ≥ 16 ans
• Statut de performance ECOG ≤ 3 (peut être converti à partir du statut de performance Karnofsky)

• Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme indiqué par les éléments suivants :

  • NAN > 1000/uL
  • Plaquettes ≥ 50 000/uL
  • Hémoglobine ≥ 8,5 g/dL.
• Les patients présentant des cytopénies inférieures à ces seuils réputés être le résultat d'une maladie seront considérés comme éligibles.

• Fonction rénale adéquate, comme indiqué par :

  • créatinine ≤ 1,5 la limite supérieure de la normale (LSN) -OU-
  • Clairance estimée de la créatinine > 50 ml/min
• Comme pour le #7, les patients atteints d'un dysfonctionnement rénal considéré comme le résultat d'une maladie seront considérés comme éligibles.
• Fonction hépatique adéquate, telle que définie par une bilirubine ≤ 1,5 LSN
• ET AST/ALT < 3 LSN
• Capacité à avaler des pilules
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement chez les femmes préménopausées. Les femmes en âge de procréer peuvent être incluses sans test de grossesse sérique si elles sont chirurgicalement stériles ou ménopausées depuis ≥ 1 an.
• Les hommes et les femmes fertiles doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement selon les directives de leur médecin. Les méthodes de contraception efficaces sont définies comme celles qui entraînent un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement (par exemple, les implants, les injectables, la contraception orale combinée ou les dispositifs intra-utérins). À la discrétion de l'investigateur, les méthodes de contraception acceptables peuvent inclure l'abstinence totale dans les cas où le mode de vie du patient garantit l'observance. (L'abstinence périodique [par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
• Les patients doivent être disposés à consentir au protocole n° 12-245 pour le test IMPACT (uniquement pour les patients MSK).

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec un inhibiteur de MEK
• Infection active nécessitant des antibiotiques intraveineux
• Femmes enceintes, allaitantes ou allaitantes
• Radiothérapie antérieure au cours des 14 derniers jours
• Refus ou incapacité de se conformer aux procédures d'étude et de suivi.
• Tous les aliments/suppléments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A sont interdits au moins 7 jours avant le début et pendant le traitement de l'étude
• Antécédents ou preuves de pathologie rétinienne lors d'un examen ophtalmologique considéré comme un facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine, d'OVR ou de dégénérescence maculaire néovasculaire

• Les facteurs de risque d'OVR sont énumérés ci-dessous. L'exclusion doit être envisagée à la discrétion clinique s'ils présentent les conditions suivantes :

  • Glaucome non contrôlé avec pression intra-oculaire > 21 mmHg
  • Cholestérol sérique ≥ Grade 2
  • Hypertriglycéridémie ≥ Grade 2
  • Hyperglycémie ≥ Grade 2

• Antécédents de dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif, à moins qu'il ne soit considéré comme le résultat direct de la maladie, y compris les éléments suivants :

  • Angor instable actuel
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe NYHA 2 ou supérieure
  • Hypertension non contrôlée ≥ Grade 2 (les patients ayant des antécédents d'hypertension contrôlée avec des anti-hypertenseurs jusqu'à ≤ Grade 2 sont éligibles).
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure de la normale institutionnelle ou inférieure à 50 %
  • Arythmies incontrôlées
  • Infarctus du myocarde, angor sévère/instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois