Kobimetynib w monoterapii dla dorosłych z zaburzeniami histiocytarnymi

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzona choroba histiocytarna lub wyniki badań histologicznych zgodne z zaburzeniem histiocytarnym w kontekście potwierdzających wyników badań radiologicznych potwierdzonych przez instytucję rejestrującą.

• Jeden z następujących:

  • Udokumentowana mutacja BRAF V600E i brak dostępu do inhibitora BRAF lub wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF przerwane z powodu nietolerowanych działań niepożądanych lub toksyczności przed progresją, -LUB-
  • Dokumentacja stanu mutacji BRAF V600 typu dzikiego
  • Pacjenci z ECD/LCH z mutacją BRAF, u których wystąpiła progresja choroby w trakcie leczenia inhibitorami BRAF, byliby kwalifikowani, ale wymagaliby biopsji tkanki (lub dostępnej tkanki) w celu genotypowania przed uczestnictwem.
• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami odpowiedzi PET, potwierdzona przez radiologa badacza MSK, z wyjątkiem pacjentów z chorobą skórną, którą można zmierzyć i zastosować kryteria RECIST
• Zaburzenie histiocytarne musi być (a) chorobą wieloukładową lub (b) chorobą nawracającą lub oporną na standardowe terapie, lub (c) chorobą jednoukładową, w przypadku której jest mało prawdopodobne, aby skorzystała z konwencjonalnych i mniej toksycznych terapii, opartych na najlepszych dostępne dowody (na przykład nacieki w ośrodkowym układzie nerwowym lub sercu, zwłóknienie przestrzeni zaotrzewnowej, wcześniejsza chemioterapia lub inna historia medyczna lub choroby współistniejące itp.)
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
• Wiek ≥ 16 lat
• Stan sprawności ECOG ≤ 3 (można przeliczyć ze statusu sprawności Karnofsky'ego)

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazują:

  • ANC > 1000/ul
  • Płytki krwi ≥ 50 000/ul
  • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dl.
• Pacjenci z cytopeniami poniżej tych progów uznanymi za wynik choroby zostaną uznani za kwalifikujących się.

• Odpowiednia czynność nerek, na co wskazują:

  • kreatynina ≤ 1,5 górnej granicy normy (GGN) -LUB-
  • Szacunkowy klirens kreatyniny > 50 ml/min
• Jeśli chodzi o punkt 7, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek uznanymi za wynik choroby zostaną uznani za kwalifikujących się.
• Odpowiednia czynność wątroby, określona przez stężenie bilirubiny ≤ 1,5 GGN
• ORAZ AST/ALT < 3 GGN
• Zdolność do połykania tabletek
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem dawkowania u kobiet przed menopauzą. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, mogą zostać włączone do badania bez testu ciążowego z surowicy, jeśli są chirurgicznie bezpłodne lub są po menopauzie przez ≥ 1 rok.
• Płodni mężczyźni i kobiety muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia, zgodnie z zaleceniami lekarza. Skuteczne metody antykoncepcji definiuje się jako takie, które powodują niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo (na przykład implanty, zastrzyki, złożona doustna antykoncepcja lub wkładki wewnątrzmaciczne). Według uznania Badacza dopuszczalne metody antykoncepcji mogą obejmować całkowitą abstynencję w przypadkach, gdy tryb życia pacjentki zapewnia przestrzeganie zaleceń. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji).
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na protokół nr 12-245 do badania IMPACT (TYLKO dla pacjentów z MSK).

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie inhibitorem MEK
• Aktywna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków
• Kobiety w ciąży, karmiące lub karmiące piersią
• Wcześniejsza radioterapia w ciągu ostatnich 14 dni
• Niechęć lub niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
• Jakakolwiek żywność/suplementy, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A, są zabronione co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem i w trakcie badania
• Historia lub dowód patologii siatkówki w badaniu okulistycznym, który jest uważany za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki, RVO lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej

• Czynniki ryzyka RVO wymieniono poniżej. Wykluczenie należy rozważyć według uznania klinicznego, jeśli występują następujące warunki:

  • Niekontrolowana jaskra z ciśnieniem wewnątrzgałkowym > 21 mmHg
  • Cholesterol w surowicy ≥ stopnia 2
  • Hipertriglicerydemia ≥ stopnia 2
  • Hiperglikemia ≥ stopnia 2

• Historia klinicznie istotnej dysfunkcji serca, o ile nie została uznana za bezpośredni skutek choroby, w tym:

  • Obecna niestabilna dławica piersiowa
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca 2. lub wyższej klasy NYHA
  • Niekontrolowane nadciśnienie ≥ 2. stopnia (pacjenci z nadciśnieniem kontrolowanym lekami przeciwnadciśnieniowymi do ≤ 2. stopnia w wywiadzie kwalifikują się).
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy lub poniżej 50%
  • Niekontrolowane arytmie
  • Zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy