Cobimetinib als Einzelwirkstoff für Erwachsene mit histiozytären Erkrankungen

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte histiozytäre Störung oder histologische Befunde, die mit einer histiozytären Störung vereinbar sind, im Zusammenhang mit bestätigenden radiologischen Befunden, die von der aufnehmenden Einrichtung bestätigt wurden.

• Einer der folgenden:

  • Dokumentation einer BRAF-V600E-Mutation und fehlender Zugang zu einem BRAF-Inhibitor oder vorherige Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor, die aufgrund von nicht tolerierbaren Nebenwirkungen oder Toxizität vor Progression abgebrochen wurde, -ODER-
  • Dokumentation des Wildtyp-BRAF-V600-Mutationsstatus
  • Patienten mit BRAF-mutiertem ECD/LCH, die eine Krankheitsprogression unter einer Therapie mit BRAF-Inhibitoren hatten, wären geeignet, müssten aber vor der Teilnahme eine Gewebebiopsie (oder verfügbares Gewebe) zur Genotypisierung benötigen.
• Messbare Erkrankung gemäß den PET-Ansprechkriterien, bestätigt durch den MSK-Untersuchungsradiologen, mit Ausnahme von Patienten mit Hauterkrankungen, die anhand der RECIST-Kriterien gemessen und verfolgt werden können
• Eine histiozytäre Störung muss (a) eine Multisystemerkrankung oder (b) eine Krankheit sein, die rezidivierend oder refraktär gegenüber Standardtherapien ist, oder (c) eine Einzelsystemerkrankung, bei der es unwahrscheinlich ist, dass sie von konventionellen und weniger toxischen Therapien profitiert, basierend auf den besten verfügbare Beweise (z. B. ZNS- oder Herzinfiltration, retroperitoneale Fibrose, vorherige Chemotherapie oder andere medizinische Vorgeschichte oder Komorbiditäten usw.)
• Lebenserwartung > 12 Wochen
• Alter ≥ 16 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 3 (kann vom Karnofsky-Leistungsstatus konvertiert werden)

• Angemessene Knochenmarkfunktion, wie durch Folgendes angezeigt:

  • ANC > 1000/ul
  • Blutplättchen ≥ 50.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 8,5 g/dl.
• Patienten mit Zytopenien unterhalb dieser Schwellenwerte, die als Folge einer Krankheit angesehen werden, werden als förderfähig erachtet.

• Angemessene Nierenfunktion, angezeigt durch:

  • Kreatinin ≤ 1,5 die obere Grenze des Normalwerts (ULN) -ODER-
  • Geschätzte Kreatinin-Clearance > 50 ml/min
• Was Nr. 7 betrifft, so werden Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die als Folge einer Krankheit angesehen werden, als förderfähig erachtet.
• Angemessene Leberfunktion, definiert durch Bilirubin ≤ 1,5 ULN
• UND AST/ALT < 3 ULN
• Fähigkeit, Pillen zu schlucken
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn bei prämenopausalen Frauen. Frauen im nicht gebärfähigen Alter können ohne Serum-Schwangerschaftstest eingeschlossen werden, wenn sie entweder chirurgisch steril sind oder seit ≥ 1 Jahr postmenopausal sind.
• Gebärfähige Männer und Frauen müssen während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode gemäß den Anweisungen ihres Arztes anwenden. Wirksame Verhütungsmethoden sind definiert als solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen (z. B. Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeption oder Intrauterinpessar). Nach Ermessen des Prüfarztes können akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung in Fällen, in denen der Lebensstil der Patientin die Compliance gewährleistet, eine vollständige Abstinenz umfassen. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
• Die Patienten müssen bereit sein, dem Protokoll Nr. 12-245 für IMPACT-Tests zuzustimmen (NUR für MSK-Patienten).

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit einem MEK-Hemmer
• Aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert
• Schwangere, stillende oder stillende Frauen
• Vorherige Strahlentherapie innerhalb der letzten 14 Tage
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
• Alle Lebensmittel/Nahrungsergänzungsmittel, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind, sind mindestens 7 Tage vor Beginn und während der Studienbehandlung verboten
• Vorgeschichte oder Nachweis einer Netzhautpathologie bei ophthalmologischer Untersuchung, die als Risikofaktor für neurosensorische Netzhautablösung, RVO oder neovaskuläre Makuladegeneration angesehen wird

• Die Risikofaktoren für RVO sind unten aufgeführt. Ein Ausschluss sollte nach klinischem Ermessen in Betracht gezogen werden, wenn sie die folgenden Bedingungen haben:

  • Unkontrolliertes Glaukom mit Augeninnendruck > 21 mmHg
  • Serumcholesterin ≥ Grad 2
  • Hypertriglyzeridämie ≥ Grad 2
  • Hyperglykämie ≥ Grad 2

• Klinisch signifikante kardiale Dysfunktion in der Vorgeschichte, sofern nicht als direkte Folge einer Krankheit angesehen, einschließlich der folgenden:

  • Aktuelle instabile Angina
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse 2 oder höher
  • Unkontrollierte Hypertonie ≥ Grad 2 (Patienten mit einer Hypertonie in der Anamnese, die mit Antihypertensiva bis ≤ Grad 2 kontrolliert wurde, sind geeignet).
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts oder unter 50 %
  • Unkontrollierte Arrhythmien
  • Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb der letzten 6 Monate