Cobimetinib för vuxna med histiocytiska sjukdomar

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad histiocytisk störning eller histologiska fynd som är kompatibla med en histiocytisk störning i samband med bekräftande röntgenfynd bekräftade av den inskrivande institutionen.

• En av följande:

  • Dokumentation av BRAF V600E-mutation och oförmåga att få tillgång till BRAF-hämmare eller tidigare behandling med en BRAF-hämmare avbruten på grund av oacceptabla biverkningar eller toxicitet före progression, -ELLER-
  • Dokumentation av mutationsstatus av vildtyp BRAF V600
  • Patienter med BRAF-muterad ECD/LCH som har haft sjukdomsprogression på behandling med BRAF-hämmare skulle vara berättigade men skulle behöva vävnadsbiopsi (eller tillgänglig vävnad) för genotypning innan de deltar.
• Mätbar sjukdom enligt PET Response Criteria, bekräftad av MSK-utredarens radiolog, med undantag för patienter med kutan sjukdom som kan mätas och följas av RECIST-kriterier
• Histiocytisk störning måste vara (a) multisystemsjukdom eller (b) sjukdom som är återkommande eller motståndskraftig mot standardterapier, eller (c) sjukdom i ett enda system som sannolikt inte kommer att dra nytta av konventionella och mindre toxiska terapier, baserat på de bästa tillgängliga bevis (till exempel CNS eller hjärtinfiltration, retroperitoneal fibros, tidigare kemoterapi eller annan medicinsk historia eller samsjuklighet, etc)
• Förväntad livslängd > 12 veckor
• Ålder ≥ 16 år
• ECOG prestandastatus ≤ 3 (Kan konverteras från Karnofsky Performance Status)

• Tillräcklig benmärgsfunktion enligt följande:

  • ANC > 1000/uL
  • Trombocyter ≥ 50 000/uL
  • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dL.
• Patienter med cytopenier under dessa tröskelvärden som anses vara ett resultat av sjukdom kommer att anses vara berättigade.

• Tillräcklig njurfunktion, som indikeras av:

  • kreatinin ≤ 1,5 den övre normalgränsen (ULN) -ELLER-
  • Beräknad kreatininclearance > 50 ml/min
• När det gäller #7 kommer patienter med nedsatt njurfunktion som anses vara ett resultat av sjukdom att anses vara berättigade.
• Adekvat leverfunktion, enligt definitionen av bilirubin ≤ 1,5 ULN
• OCH AST/ALT < 3 ULN
• Förmåga att svälja piller
• Negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före påbörjad dosering hos premenopausala kvinnor. Kvinnor som inte är fertila kan inkluderas utan serumgraviditetstest om de antingen är kirurgiskt sterila eller har varit postmenopausala i ≥ 1 år.
• Fertila män och kvinnor måste använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och i minst 6 månader efter avslutad behandling enligt anvisningar från deras läkare. Effektiva preventivmetoder definieras som de som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt (till exempel implantat, injicerbara medel, kombinerade orala preventivmedel eller intrauterina anordningar). Enligt utredarens gottfinnande kan acceptabla preventivmetoder inkludera total avhållsamhet i fall där patientens livsstil säkerställer följsamhet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.)
• Patienter måste vara villiga att samtycka till protokoll #12-245 för IMPACT-testning (ENDAST för MSK-patienter).

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med MEK-hämmare
• Aktiv infektion som kräver intravenös antibiotika
• Gravida, ammande eller ammande kvinnor
• Tidigare strålbehandling inom de senaste 14 dagarna
• Ovilja eller oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.
• Alla livsmedel/tillskott som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A är förbjudna minst 7 dagar före påbörjande av och under studiebehandlingen
• Anamnes på eller tecken på retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för neurosensorisk näthinneavlossning, RVO eller neovaskulär makuladegeneration

• Riskfaktorerna för RVO listas nedan. Uteslutning bör övervägas efter klinisk bedömning om de har följande tillstånd:

  • Okontrollerat glaukom med intraokulärt tryck > 21mmHg
  • Serumkolesterol ≥ Grad 2
  • Hypertriglyceridemi ≥ grad 2
  • Hyperglykemi ≥ Grad 2

• Historik med kliniskt signifikant hjärtdysfunktion, såvida det inte anses vara ett direkt resultat av sjukdom, inklusive följande:

  • Aktuell instabil angina
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av NYHA klass 2 eller högre
  • Okontrollerad hypertoni ≥ grad 2 (patienter med hypertoni i anamnesen kontrollerad med antihypertensiva till ≤ grad 2 är berättigade).
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) under institutionell nedre normalgräns eller under 50 %
  • Okontrollerade arytmier
  • Hjärtinfarkt, svår/instabil angina, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack inom de senaste 6 månaderna