Cobimetinib ad agente singolo per adulti con disturbi istiocitici

Criterio di inclusione:

• Disturbo istiocitico confermato istologicamente o risultati istologici compatibili con un disturbo istiocitico nel contesto di risultati radiologici di conferma confermati dall'istituzione arruolante.

• Uno dei seguenti:

  • Documentazione della mutazione BRAF V600E e impossibilità di accesso all'inibitore BRAF o trattamento precedente con un inibitore BRAF interrotto a causa di effetti collaterali intollerabili o tossicità prima della progressione, -OPPURE-
  • Documentazione dello stato mutazionale BRAF V600 wild-type
  • I pazienti con ECD/LCH con mutazione BRAF che hanno avuto progressione della malattia durante la terapia con inibitori BRAF sarebbero idonei ma richiederebbero una biopsia tissutale (o tessuto disponibile) per la genotipizzazione prima di partecipare.
• Malattia misurabile secondo i criteri di risposta PET, confermata dal radiologo sperimentatore MSK, ad eccezione dei pazienti con malattia cutanea che può essere misurata e seguita dai criteri RECIST
• Il disturbo istiocitico deve essere (a) malattia multisistemica o (b) malattia ricorrente o refrattaria alle terapie standard, o (c) malattia monosistemica che difficilmente trarrà beneficio dalle terapie convenzionali e meno tossiche, basate sulla migliore prove disponibili (ad esempio, infiltrazione cardiaca o del sistema nervoso centrale, fibrosi retroperitoneale, precedente chemioterapia o altra anamnesi medica o comorbilità, ecc.)
• Aspettativa di vita > 12 settimane
• Età ≥ 16 anni
• Performance status ECOG ≤ 3 (può essere convertito da Karnofsky Performance Status)

• Adeguata funzionalità del midollo osseo come indicato da quanto segue:

  • CAN > 1000/uL
  • Piastrine ≥ 50.000/ul
  • Emoglobina ≥ 8,5 g/dL.
• Saranno considerati ammissibili i pazienti con citopenie al di sotto di queste soglie ritenute il risultato di malattia.

• Adeguata funzionalità renale, come indicato da:

  • creatinina ≤ 1,5 il limite superiore della norma (ULN) -OPPURE-
  • Clearance della creatinina stimata > 50 ml/min
• Come per il #7, saranno considerati idonei i pazienti con disfunzione renale ritenuta conseguenza di malattia.
• Funzionalità epatica adeguata, come definita da bilirubina ≤ 1,5 ULN
• E AST/ALT < 3 ULN
• Capacità di ingoiare pillole
• Test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della somministrazione nelle donne in premenopausa. Le donne in età non fertile possono essere incluse senza test di gravidanza su siero se sono chirurgicamente sterili o sono in postmenopausa da ≥ 1 anno.
• Gli uomini e le donne fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo il completamento del trattamento come indicato dal proprio medico. I metodi contraccettivi efficaci sono definiti come quelli che determinano un basso tasso di fallimento (vale a dire, meno dell'1% all'anno) se utilizzati in modo coerente e corretto (ad esempio impianti, iniettabili, contraccezione orale combinata o dispositivi intrauterini). A discrezione dello Sperimentatore, i metodi contraccettivi accettabili possono includere l'astinenza totale nei casi in cui lo stile di vita del paziente garantisca la compliance. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)
• I pazienti devono essere disposti ad acconsentire al protocollo n. 12-245 per il test IMPACT (SOLO per pazienti MSK).

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con un inibitore di MEK
• Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa
• Donne in gravidanza, in allattamento o che allattano
• Precedente radioterapia negli ultimi 14 giorni
• Riluttanza o incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
• Tutti gli alimenti/integratori che sono forti inibitori o induttori del CYP3A sono vietati almeno 7 giorni prima dell'inizio e durante il trattamento in studio
• Anamnesi o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico considerata un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale, RVO o degenerazione maculare neovascolare

• I fattori di rischio per RVO sono elencati di seguito. L'esclusione dovrebbe essere considerata a discrezione clinica se presentano le seguenti condizioni:

  • Glaucoma non controllato con pressioni intraoculari > 21 mmHg
  • Colesterolo sierico ≥ Grado 2
  • Ipertrigliceridemia ≥ Grado 2
  • Iperglicemia ≥ Grado 2

• Anamnesi di disfunzione cardiaca clinicamente significativa, a meno che non sia considerata il risultato diretto della malattia, inclusi i seguenti:

  • Angina instabile attuale
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe NYHA 2 o superiore
  • Ipertensione incontrollata ≥ Grado 2 (sono ammissibili i pazienti con anamnesi di ipertensione controllata con antipertensivi fino a ≤ Grado 2).
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al limite inferiore istituzionale del normale o inferiore al 50%
  • Aritmie incontrollate
  • Infarto del miocardio, angina grave/instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti