Single-agent Cobimetinib voor volwassenen met histiocytische stoornissen

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde histiocytische stoornis of histologische bevindingen die verenigbaar zijn met een histiocytische stoornis in de context van bevestigende radiologische bevindingen bevestigd door de inschrijvende instelling.

• Een van de volgende:

  • Documentatie van BRAF V600E-mutatie en onvermogen om toegang te krijgen tot BRAF-remmer of eerdere behandeling met een BRAF-remmer stopgezet vanwege ondraaglijke bijwerkingen of toxiciteit voorafgaand aan progressie, -OF-
  • Documentatie van wild-type BRAF V600-mutatiestatus
  • Patiënten met BRAF-gemuteerde ECD/LCH die ziekteprogressie hebben gehad tijdens behandeling met BRAF-remmers, komen in aanmerking, maar hebben een weefselbiopsie (of beschikbaar weefsel) nodig voor genotypering voordat ze kunnen deelnemen.
• Meetbare ziekte volgens PET-responscriteria, bevestigd door de MSK-onderzoeker-radioloog, met uitzondering van patiënten met huidziekte die kunnen worden gemeten en gevolgd door RECIST-criteria
• Histiocytaire stoornis moet (a) multisysteemziekte zijn of (b) ziekte die recidiverend of refractair is voor standaardtherapieën, of (c) singlesysteemziekte waarbij het onwaarschijnlijk is dat conventionele en minder toxische therapieën baat zullen hebben bij conventionele en minder toxische therapieën, gebaseerd op de beste beschikbaar bewijs (bijvoorbeeld CZS- of cardiale infiltratie, retroperitoneale fibrose, eerdere chemotherapie of andere medische voorgeschiedenis of comorbiditeit, enz.)
• Levensverwachting > 12 weken
• Leeftijd ≥ 16 jaar
• ECOG-prestatiestatus ≤ 3 (kan worden geconverteerd van Karnofsky-prestatiestatus)

• Adequate beenmergfunctie zoals aangegeven door het volgende:

  • ANC > 1000/ul
  • Bloedplaatjes ≥ 50.000/uL
  • Hemoglobine ≥ 8,5 g/dl.
• Patiënten met cytopenieën onder deze drempels die worden beschouwd als het gevolg van ziekte, komen in aanmerking.

• Adequate nierfunctie, zoals blijkt uit:

  • creatinine ≤ 1,5 de bovengrens van normaal (ULN) -OF-
  • Geschatte creatinineklaring van > 50 ml/min
• Wat betreft nr. 7, patiënten met een nierfunctiestoornis die wordt beschouwd als het gevolg van een ziekte, komen in aanmerking.
• Adequate leverfunctie, zoals gedefinieerd door bilirubine ≤ 1,5 ULN
• EN AST/ALAT < 3 ULN
• Vermogen om pillen te slikken
• Negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen vóór aanvang van de dosering bij premenopauzale vrouwen. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, kunnen worden opgenomen zonder serumzwangerschapstest als ze chirurgisch steriel zijn of ≥ 1 jaar postmenopauzaal zijn.
• Vruchtbare mannen en vrouwen moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de behandeling, zoals voorgeschreven door hun arts. Effectieve anticonceptiemethoden worden gedefinieerd als methoden die resulteren in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) wanneer ze consequent en correct worden gebruikt (bijvoorbeeld implantaten, injecties, gecombineerde orale anticonceptie of intra-uteriene apparaten). Naar goeddunken van de onderzoeker kunnen aanvaardbare anticonceptiemethoden totale onthouding omvatten in gevallen waarin de levensstijl van de patiënt therapietrouw verzekert. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)
• Patiënten moeten bereid zijn in te stemmen met protocol #12-245 voor IMPACT-testen (ALLEEN voor MSK-patiënten).

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met een MEK-remmer
• Actieve infectie die intraveneuze antibiotica vereist
• Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven of borstvoeding geven
• Eerdere radiotherapie in de afgelopen 14 dagen
• Het niet willen of kunnen volgen van studie- en vervolgprocedures.
• Alle voedingsmiddelen/supplementen die sterke remmers of inductoren van CYP3A zijn, zijn verboden ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van en tijdens de studiebehandeling
• Geschiedenis van of bewijs van netvliespathologie bij oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor neurosensorische netvliesloslating, RVO of neovasculaire maculaire degeneratie

• Hieronder staan ​​de risicofactoren voor RVO vermeld. Uitsluiting moet naar klinisch oordeel worden overwogen als ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

  • Ongecontroleerd glaucoom met intra-oculaire druk > 21 mmHg
  • Serumcholesterol ≥ Graad 2
  • Hypertriglyceridemie ≥ Graad 2
  • Hyperglykemie ≥ Graad 2

• Voorgeschiedenis van klinisch significante cardiale disfunctie, tenzij deze wordt beschouwd als het directe gevolg van ziekte, waaronder de volgende:

  • Huidige onstabiele angina pectoris
  • Symptomatisch congestief hartfalen van NYHA klasse 2 of hoger
  • Ongecontroleerde hypertensie ≥ graad 2 (patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie die onder controle is gebracht met antihypertensiva tot ≤ graad 2 komen in aanmerking).
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder de institutionele ondergrens van normaal of onder de 50%
  • Ongecontroleerde aritmieën
  • Myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval in de afgelopen 6 maanden