Cobimetinib como agente único para adultos con trastornos histiocíticos

Criterios de inclusión:

• Trastorno histiocítico confirmado histológicamente o hallazgos histológicos compatibles con un trastorno histiocítico en el contexto de hallazgos radiológicos confirmatorios confirmados por la institución de inscripción.

• Uno de los siguientes:

  • Documentación de mutación BRAF V600E e incapacidad para acceder al inhibidor de BRAF o tratamiento previo con un inhibidor de BRAF interrumpido debido a efectos secundarios intolerables o toxicidad antes de la progresión, -O-
  • Documentación del estado mutacional BRAF V600 de tipo salvaje
  • Los pacientes con ECD/LCH con mutación en BRAF que hayan tenido una progresión de la enfermedad con la terapia con inhibidores de BRAF serían elegibles, pero necesitarían una biopsia de tejido (o tejido disponible) para determinar el genotipo antes de participar.
• Enfermedad medible según los Criterios de respuesta PET, confirmada por el radiólogo investigador de MSK, con la excepción de los pacientes con enfermedad cutánea que se puede medir y seguir según los criterios RECIST
• El trastorno histiocítico debe ser (a) una enfermedad multisistémica o (b) una enfermedad que es recurrente o refractaria a las terapias estándar, o (c) una enfermedad de un solo sistema que es poco probable que se beneficie de las terapias convencionales y menos tóxicas, según la mejor evidencia disponible (por ejemplo, infiltración cardíaca o del SNC, fibrosis retroperitoneal, quimioterapia previa u otros antecedentes médicos o comorbilidades, etc.)
• Esperanza de vida > 12 semanas
• Edad ≥ 16 años
• Estado funcional ECOG ≤ 3 (puede convertirse del estado funcional de Karnofsky)

• Función adecuada de la médula ósea según lo indicado por lo siguiente:

  • RAN > 1000/ul
  • Plaquetas ≥ 50.000/ul
  • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL.
• Se considerarán elegibles los pacientes con citopenias por debajo de estos umbrales que se consideren como resultado de una enfermedad.

• Función renal adecuada, indicada por:

  • creatinina ≤ 1.5 el límite superior de lo normal (ULN) -O-
  • Depuración de creatinina estimada > 50 ml/min
• En cuanto al n.º 7, se considerarán elegibles los pacientes con disfunción renal que se considere que es el resultado de una enfermedad.
• Función hepática adecuada, definida por bilirrubina ≤ 1,5 ULN
• Y AST/ALT < 3 ULN
• Capacidad para tragar pastillas.
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al comienzo de la dosificación en mujeres premenopáusicas. Las mujeres en edad fértil pueden incluirse sin prueba de embarazo en suero si son estériles quirúrgicamente o han sido posmenopáusicas durante ≥ 1 año.
• Los hombres y mujeres fértiles deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento según las indicaciones de su médico. Los métodos anticonceptivos efectivos se definen como aquellos que dan como resultado una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta (por ejemplo, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados o dispositivos intrauterinos). A discreción del Investigador, los métodos anticonceptivos aceptables pueden incluir la abstinencia total en los casos en que el estilo de vida del paciente asegure el cumplimiento. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
• Los pacientes deben estar dispuestos a dar su consentimiento para el protocolo n.° 12-245 para la prueba IMPACT (SOLO para pacientes con MSK).

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con un inhibidor de MEK
• Infección activa que requiere antibióticos intravenosos
• Mujeres embarazadas, lactantes o lactantes
• Radioterapia previa en los últimos 14 días
• Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
• Cualquier alimento/suplemento que sea un fuerte inhibidor o inductor de CYP3A está prohibido al menos 7 días antes del inicio y durante el tratamiento del estudio.
• Antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial, OVR o degeneración macular neovascular

• Los factores de riesgo de OVR se enumeran a continuación. Se debe considerar la exclusión a criterio clínico si tienen las siguientes condiciones:

  • Glaucoma no controlado con presiones intraoculares > 21 mmHg
  • Colesterol sérico ≥ Grado 2
  • Hipertrigliceridemia ≥ Grado 2
  • Hiperglucemia ≥ Grado 2

• Antecedentes de disfunción cardíaca clínicamente significativa, a menos que se considere que es el resultado directo de una enfermedad, incluidos los siguientes:

  • Angina inestable actual
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de NYHA clase 2 o superior
  • Hipertensión no controlada ≥ Grado 2 (los pacientes con antecedentes de hipertensión controlada con antihipertensivos a ≤ Grado 2 son elegibles).
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal institucional o por debajo del 50 %
  • Arritmias no controladas
  • Infarto de miocardio, angina grave/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores