Enkeltmiddel Cobimetinib for voksne med histiocytiske lidelser

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet histiocytisk lidelse eller histologiske funn forenlig med en histiocytisk lidelse i sammenheng med bekreftende radiologiske funn bekreftet av den innskrivende institusjonen.

• En av følgende:

  • Dokumentasjon av BRAF V600E-mutasjon og manglende tilgang til BRAF-hemmer eller tidligere behandling med en BRAF-hemmer seponert på grunn av utålelige bivirkninger eller toksisitet før progresjon, -ELLER-
  • Dokumentasjon av villtype BRAF V600 mutasjonsstatus
  • Pasienter med BRAF-mutert ECD/LCH som har hatt sykdomsprogresjon på BRAF-hemmerbehandling vil være kvalifisert, men vil kreve vevsbiopsi (eller tilgjengelig vev) for genotyping før de kan delta.
• Målbar sykdom i henhold til PET Response Criteria, bekreftet av MSK etterforsker radiolog, med unntak av pasienter med kutan sykdom som kan måles og følges av RECIST kriterier
• Histiocytisk lidelse må være (a) multisystemsykdom eller (b) sykdom som er tilbakevendende eller motstandsdyktig mot standardbehandlinger, eller (c) enkeltsystemsykdom som sannsynligvis ikke vil dra nytte av konvensjonelle og mindre toksiske terapier, basert på de beste tilgjengelig bevis (for eksempel CNS eller hjerteinfiltrasjon, retroperitoneal fibrose, tidligere kjemoterapi eller annen medisinsk historie eller komorbiditeter, etc)
• Forventet levealder > 12 uker
• Alder ≥ 16 år
• ECOG ytelsesstatus ≤ 3 (Kan konverteres fra Karnofsky Performance Status)

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon som indikert av følgende:

  • ANC > 1000/uL
  • Blodplater ≥ 50 000/uL
  • Hemoglobin ≥ 8,5 g/dL.
• Pasienter med cytopenier under disse terskelverdiene som anses å være et resultat av sykdom vil bli vurdert som kvalifiserte.

• Tilstrekkelig nyrefunksjon, som indikert av:

  • kreatinin ≤ 1,5 øvre normalgrense (ULN) -ELLER-
  • Estimert kreatininclearance på > 50 ml/min
• Når det gjelder #7, vil pasienter med nedsatt nyrefunksjon som anses å være et resultat av sykdom anses som kvalifisert.
• Tilstrekkelig leverfunksjon, som definert ved bilirubin ≤ 1,5 ULN
• OG AST/ALT < 3 ULN
• Evne til å svelge piller
• Negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før start av dosering hos premenopausale kvinner. Kvinner i ikke-fertil alder kan inkluderes uten serumgraviditetstest hvis de enten er kirurgisk sterile eller har vært postmenopausale i ≥ 1 år.
• Fertile menn og kvinner må bruke en effektiv prevensjonsmetode under behandlingen og i minst 6 måneder etter fullført behandling som anvist av legen. Effektive prevensjonsmetoder er definert som de som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig (for eksempel implantater, injiserbare preparater, kombinert oral prevensjon eller intrauterin utstyr). Etter etterforskerens skjønn kan akseptable prevensjonsmetoder inkludere total avholdenhet i tilfeller der pasientens livsstil sikrer etterlevelse. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)
• Pasienter må være villige til å samtykke for protokoll #12-245 for IMPACT-testing (KUN for MSK-pasienter).

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med MEK-hemmer
• Aktiv infeksjon som krever intravenøs antibiotika
• Gravide, ammende eller ammende kvinner
• Tidligere strålebehandling innen de siste 14 dagene
• Uvilje eller manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer.
• Alle matvarer/kosttilskudd som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A er forbudt minst 7 dager før oppstart av og under studiebehandling
• Anamnese med eller bevis på retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for nevrosensorisk netthinneløsning, RVO eller neovaskulær makuladegenerasjon

• Risikofaktorene for RVO er listet opp nedenfor. Ekskludering bør vurderes etter klinisk skjønn hvis de har følgende forhold:

  • Ukontrollert glaukom med intraokulært trykk > 21 mmHg
  • Serumkolesterol ≥ Grad 2
  • Hypertriglyseridemi ≥ grad 2
  • Hyperglykemi ≥ grad 2

• Anamnese med klinisk signifikant hjertedysfunksjon, med mindre det anses å være et direkte resultat av sykdom, inkludert følgende:

  • Nåværende ustabil angina
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt av NYHA klasse 2 eller høyere
  • Ukontrollert hypertensjon ≥ grad 2 (pasienter med hypertensjon i anamnesen kontrollert med antihypertensiva til ≤ grad 2 er kvalifisert).
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under institusjonell nedre normalgrense eller under 50 %
  • Ukontrollerte arytmier
  • Hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep innen de siste 6 månedene