Agente único Cobimetinibe para adultos com distúrbios histiocíticos

Critério de inclusão:

• Transtorno histiocítico confirmado histologicamente ou achados histológicos compatíveis com um distúrbio histiocítico no contexto de achados radiológicos confirmatórios confirmados pela instituição de inscrição.

• Um dos seguintes:

  • Documentação da mutação BRAF V600E e incapacidade de acesso ao inibidor BRAF ou tratamento anterior com um inibidor BRAF descontinuado devido a efeitos colaterais intoleráveis ​​ou toxicidade antes da progressão, -OU-
  • Documentação do estado mutacional BRAF V600 de tipo selvagem
  • Pacientes com ECD/LCH com mutação BRAF que tiveram progressão da doença na terapia com inibidor BRAF seriam elegíveis, mas precisariam de biópsia de tecido (ou tecido disponível) para genotipagem antes de participar.
• Doença mensurável de acordo com os Critérios de Resposta PET, confirmados pelo radiologista investigador MSK, com exceção de pacientes com doença cutânea que pode ser medida e seguida pelos critérios RECIST
• O distúrbio histiocítico deve ser (a) doença multissistêmica ou (b) doença recorrente ou refratária a terapias padrão, ou (c) doença de sistema único com pouca probabilidade de se beneficiar de terapias convencionais e menos tóxicas, com base nos melhores evidências disponíveis (por exemplo, SNC ou infiltração cardíaca, fibrose retroperitoneal, quimioterapia anterior ou outro histórico médico ou comorbidades, etc.)
• Expectativa de vida > 12 semanas
• Idade ≥ 16 anos
• Status de desempenho ECOG ≤ 3 (pode ser convertido de Karnofsky Performance Status)

• Função adequada da medula óssea conforme indicado pelo seguinte:

  • ANC > 1000/uL
  • Plaquetas ≥ 50.000/uL
  • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL.
• Os pacientes com citopenias abaixo desses limites considerados como resultado da doença serão considerados elegíveis.

• Função renal adequada, conforme indicado por:

  • creatinina ≤ 1,5 o limite superior do normal (ULN) -OU-
  • Depuração de creatinina estimada de > 50 ml/min
• Quanto ao nº 7, os pacientes com disfunção renal considerada como resultado de doença serão considerados elegíveis.
• Função hepática adequada, conforme definido por bilirrubina ≤ 1,5 LSN
• E AST/ALT < 3 LSN
• Capacidade de engolir comprimidos
• Teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do início da dosagem em mulheres na pré-menopausa. Mulheres sem potencial para engravidar podem ser incluídas sem teste de gravidez sérico se forem cirurgicamente estéreis ou estiverem na pós-menopausa por ≥ 1 ano.
• Homens e mulheres férteis devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e por pelo menos 6 meses após o término do tratamento, conforme indicado por seu médico. Métodos eficazes de contracepção são definidos como aqueles que resultam em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta (por exemplo, implantes, injetáveis, contracepção oral combinada ou dispositivos intra-uterinos). A critério do investigador, os métodos de contracepção aceitáveis ​​podem incluir abstinência total nos casos em que o estilo de vida do paciente garante a adesão. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)
• Os pacientes devem estar dispostos a consentir com o protocolo nº 12-245 para teste de IMPACTO (APENAS para pacientes com MSK).

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com um inibidor de MEK
• Infecção ativa que requer antibióticos intravenosos
• Mulheres grávidas, lactantes ou amamentando
• Radioterapia prévia nos últimos 14 dias
• Falta de vontade ou incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.
• Quaisquer alimentos/suplementos que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A são proibidos pelo menos 7 dias antes do início e durante o tratamento do estudo
• História ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina, RVO ou degeneração macular neovascular

• Os fatores de risco para RVO estão listados abaixo. A exclusão deve ser considerada a critério clínico se apresentarem as seguintes condições:

  • Glaucoma não controlado com pressões intra-oculares > 21mmHg
  • Colesterol sérico ≥ Grau 2
  • Hipertrigliceridemia ≥ Grau 2
  • Hiperglicemia ≥ Grau 2

• História de disfunção cardíaca clinicamente significativa, a menos que seja considerada o resultado direto da doença, incluindo o seguinte:

  • Angina instável atual
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática de classe NYHA 2 ou superior
  • Hipertensão não controlada ≥ Grau 2 (pacientes com história de hipertensão controlada com anti-hipertensivos até ≤ Grau 2 são elegíveis).
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo do limite inferior institucional do normal ou abaixo de 50%
  • Arritmias descontroladas
  • Infarto do miocárdio, angina grave/instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses