Single-agent Cobimetinib til voksne med histiocytiske lidelser

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet histiocytisk lidelse eller histologiske fund, der er forenelige med en histiocytisk lidelse i forbindelse med bekræftende radiologiske fund bekræftet af den indskrivende institution.

• En af følgende:

  • Dokumentation for BRAF V600E-mutation og manglende adgang til BRAF-hæmmer eller tidligere behandling med en BRAF-hæmmer seponeret på grund af utålelige bivirkninger eller toksicitet før progression, -ELLER-
  • Dokumentation af vildtype BRAF V600 mutationsstatus
  • Patienter med BRAF-muteret ECD/LCH, som har haft sygdomsprogression i behandling med BRAF-hæmmere, ville være kvalificerede, men ville kræve vævsbiopsi (eller tilgængeligt væv) til genotypebestemmelse før deltagelse.
• Målbar sygdom i henhold til PET Response Criteria, bekræftet af MSK investigator radiolog, med undtagelse af patienter med kutan sygdom, der kan måles og følges af RECIST kriterier
• Histiocytisk lidelse skal være (a) multisystemsygdom eller (b) sygdom, der er tilbagevendende eller refraktær over for standardterapier, eller (c) enkeltsystemsygdom med, der sandsynligvis ikke vil drage fordel af konventionelle og mindre toksiske behandlinger, baseret på de bedste tilgængelig dokumentation (f.eks. CNS eller hjerteinfiltration, retroperitoneal fibrose, tidligere kemoterapi eller anden sygehistorie eller følgesygdomme osv.)
• Forventet levetid > 12 uger
• Alder ≥ 16 år
• ECOG ydeevnestatus ≤ 3 (Kan konverteres fra Karnofsky Performance Status)

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som angivet af følgende:

  • ANC > 1000/uL
  • Blodplader ≥ 50.000/uL
  • Hæmoglobin ≥ 8,5 g/dL.
• Patienter med cytopenier under disse tærskler, der anses for at være resultatet af sygdom, vil blive betragtet som kvalificerede.

• Tilstrækkelig nyrefunktion, som angivet ved:

  • kreatinin ≤ 1,5 den øvre grænse for normal (ULN) -ELLER-
  • Estimeret kreatininclearance på > 50 ml/min
• Hvad angår #7, vil patienter med nyreinsufficiens, der anses for at være et resultat af sygdom, blive betragtet som kvalificerede.
• Tilstrækkelig leverfunktion, som defineret ved bilirubin ≤ 1,5 ULN
• OG AST/ALT < 3 ULN
• Evne til at sluge piller
• Negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af dosering hos præmenopausale kvinder. Kvinder i ikke-fertil alder kan inkluderes uden serumgraviditetstest, hvis de enten er kirurgisk sterile eller har været postmenopausale i ≥ 1 år.
• Fertile mænd og kvinder skal bruge en effektiv præventionsmetode under behandlingen og i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen som anvist af deres læge. Effektive præventionsmetoder defineres som dem, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når de anvendes konsekvent og korrekt (f.eks. implantater, injicerbare præventionsmidler, kombineret oral prævention eller intrauterine anordninger). Efter investigators skøn kan acceptable præventionsmetoder omfatte total afholdenhed i tilfælde, hvor patientens livsstil sikrer overholdelse. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)
• Patienter skal være villige til at give samtykke til protokol #12-245 for IMPACT-test (KUN for MSK-patienter).

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med en MEK-hæmmer
• Aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika
• Gravide, ammende eller ammende kvinder
• Forudgående strålebehandling inden for de sidste 14 dage
• Uvilje eller manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.
• Alle fødevarer/kosttilskud, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A, er forbudt mindst 7 dage før påbegyndelse af og under undersøgelsesbehandlingen
• Anamnese med eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning, RVO eller neovaskulær makuladegeneration

• Risikofaktorerne for RVO er anført nedenfor. Eksklusion bør overvejes efter klinisk skøn, hvis de har følgende betingelser:

  • Ukontrolleret glaukom med intraokulært tryk > 21 mmHg
  • Serumkolesterol ≥ Grad 2
  • Hypertriglyceridæmi ≥ Grad 2
  • Hyperglykæmi ≥ Grad 2

• Anamnese med klinisk signifikant hjertedysfunktion, medmindre det anses for at være det direkte resultat af sygdom, herunder følgende:

  • Aktuel ustabil angina
  • Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens af NYHA klasse 2 eller højere
  • Ukontrolleret hypertension ≥ Grad 2 (patienter med tidligere hypertension kontrolleret med antihypertensiva til ≤ Grad 2 er kvalificerede).
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under institutionel nedre normalgrænse eller under 50 %
  • Ukontrollerede arytmier
  • Myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for de foregående 6 måneder