Монопрепарат кобиметиниб для взрослых с гистиоцитарными нарушениями

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденное гистиоцитарное расстройство или гистологические данные, совместимые с гистиоцитарным расстройством в контексте подтверждающих рентгенологических данных, подтвержденных регистрирующим учреждением.

• Одно из следующего:

  • Документирование мутации BRAF V600E и невозможность доступа к ингибитору BRAF или предшествующее лечение ингибитором BRAF, прекращенное из-за непереносимых побочных эффектов или токсичности до прогрессирования, -ИЛИ-
  • Документация о мутационном статусе BRAF V600 дикого типа
  • Пациенты с ECD / LCH с мутацией BRAF, у которых было прогрессирование заболевания на терапии ингибитором BRAF, будут иметь право на участие, но им потребуется биопсия ткани (или доступной ткани) для генотипирования перед участием.
• Заболевание, поддающееся измерению в соответствии с критериями ответа ПЭТ, подтвержденное радиологом-исследователем центра MSK, за исключением пациентов с кожными заболеваниями, которые можно измерить и отследить по критериям RECIST.
• Гистиоцитарное расстройство должно быть (а) мультисистемным заболеванием или (б) заболеванием, которое является рецидивирующим или рефрактерным к стандартным методам лечения, или (в) моносистемным заболеванием, при котором маловероятно улучшение от традиционных и менее токсичных методов лечения, основанных на наилучших имеющиеся доказательства (например, инфильтрация ЦНС или сердца, ретроперитонеальный фиброз, предшествующая химиотерапия или другой анамнез или сопутствующие заболевания и т. д.)
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
• Возраст ≥ 16 лет
• Статус производительности ECOG ≤ 3 (может быть преобразован из функционального статуса Карновского)

• На адекватную функцию костного мозга указывают следующие признаки:

  • АНК > 1000/мкл
  • Тромбоциты ≥ 50 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 8,5 г/дл.
• Пациенты с цитопениями ниже этих порогов, которые считаются результатом заболевания, будут считаться подходящими.

• Адекватная функция почек, на что указывают:

  • креатинин ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН) -ИЛИ-
  • Расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин.
• Что касается № 7, пациенты с почечной дисфункцией, которая считается результатом заболевания, будут считаться подходящими.
• Адекватная функция печени, определяемая по билирубину ≤ 1,5 ВГН
• И АСТ/АЛТ < 3 ВГН
• Способность глотать таблетки
• Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема препарата у женщин в пременопаузе. Женщины, не способные к деторождению, могут быть включены без сывороточного теста на беременность, если они хирургически бесплодны или находятся в постменопаузе ≥ 1 года.
• Фертильные мужчины и женщины должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после завершения лечения в соответствии с указаниями врача. Эффективные методы контрацепции определяются как те, которые приводят к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при постоянном и правильном использовании (например, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы или внутриматочные средства). По усмотрению исследователя приемлемые методы контрацепции могут включать полное воздержание в тех случаях, когда образ жизни пациентки обеспечивает соблюдение режима. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)
• Пациенты должны дать согласие на протокол № 12-245 для тестирования IMPACT (ТОЛЬКО для пациентов MSK).

Критерий исключения:

• Предварительное лечение ингибитором МЕК
• Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков
• Беременные, кормящие или кормящие женщины
• Предыдущая лучевая терапия в течение последних 14 дней
• Нежелание или неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения.
• Любые продукты/добавки, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A, запрещены как минимум за 7 дней до начала и во время исследуемого лечения.
• История или доказательства патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании, которая считается фактором риска нейросенсорной отслойки сетчатки, ОВС или неоваскулярной дегенерации желтого пятна.

• Факторы риска для RVO перечислены ниже. Исключение следует рассматривать по клиническому усмотрению, если у них есть следующие условия:

  • Неконтролируемая глаукома с внутриглазным давлением > 21 мм рт.ст.
  • Холестерин сыворотки ≥ степени 2
  • Гипертриглицеридемия ≥ 2 степени
  • Гипергликемия ≥ 2 степени

• Клинически значимая сердечная дисфункция в анамнезе, если только она не считается прямым результатом заболевания, включая следующее:

  • Текущая нестабильная стенокардия
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность класса 2 по NYHA или выше
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия ≥ 2 степени (подходят пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе, контролируемой антигипертензивными средствами до ≤ степени 2).
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного нижнего предела нормы или ниже 50%
  • Неконтролируемые аритмии
  • Инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение предшествующих 6 месяцев