BAY 1000394 pour les tumeurs amplifiées MCL-1, MYC et CCNE1

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer avancé pour lequel il n'existe aucun traitement curatif et avoir une tumeur maligne correspondant à l'une des cohortes suivantes :

  • Amplification MCL1 (≥ 3 fois);
  • Amplification MYC (≥ 6 fois);
  • Amplification CCNE1 (≥ 6 fois).
  • Les anomalies moléculaires peuvent être détectées par n'importe quel test certifié CLIA, y compris les plateformes de séquençage Massive Parallel (Next-Generation).
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1. Dans certains cas, les patients atteints d'une maladie évaluable peuvent être éligibles après discussion entre le PI et Bayer.
• Les participants doivent avoir terminé au moins une ligne de traitement dans le cadre avancé / métastatique avant l'inscription
• Les participants atteints d'une maladie avancée pour laquelle il existe des options de deuxième intention approuvées seront éligibles lorsqu'ils auront progressé au-delà de ce traitement de deuxième intention approuvé
• Âge ≥ 18 ans. Comme il n'existe pas de données permettant d'évaluer ces composés dans les populations pédiatriques, l'essai clinique approprié pourra être mené à l'avenir dans cette population spécifique.
• Statut de performance ECOG de 0-1 (Karnofsky ≥70%, voir Annexe A)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines

• Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins, évaluées par les exigences de laboratoire suivantes :

  • Hémoglobine ≥8,5 g/dL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥2 x 10/9/L
  • Numération plaquettaire ≥100 x 10/9/L
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate transaminase (AST) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN pour les sujets présentant une atteinte hépatique de leur cancer)
  • Temps de prothrombine-rapport international normalisé (PT-INR) et temps de thromboplastine partielle (aPTT) ≤ 1,5 x LSN
  • Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥60 mL/min par 1,73 m/2 selon la formule de Cockcroft-Gault
• Test de grossesse sérique négatif chez les femmes en âge de procréer (WOCBP) (réalisé dans les 7 jours suivant la randomisation). Les résultats négatifs doivent être disponibles avant l'administration du traitement de l'étude

• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser des mesures barrières de contraception adéquates à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à au moins 3 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. L'enquêteur ou un associé désigné est invité à conseiller le sujet sur la façon d'obtenir un contrôle des naissances adéquat. Une contraception adéquate est définie dans l'étude comme toute méthode médicalement recommandée (ou combinaison de méthodes) selon la norme de soins. Ces procédures doivent être documentées dans des documents sources. Les femmes ménopausées sont définies comme :

  • Âge > 50 ans avec aménorrhée depuis au moins 12 mois ou
  • Âge ≤ 50 ans avec 6 mois d'aménorrhée spontanée et taux d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique (> 40 mUI/mL) ou
  • Ovariectomie bilatérale
  • Une contraception adéquate supplémentaire qui comprend la contraception hormonale avec des implants ou des contraceptifs oraux combinés, certains dispositifs intra-utérins, la ligature bilatérale des trompes, l'hystérectomie ou la vasectomie du partenaire est autorisée tant qu'une méthode de barrière est également utilisée
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Une radiothérapie antérieure est autorisée mais doit avoir eu lieu ≥ 2 semaines (radiothérapie palliative) ou ≥ 4 semaines (radiothérapie curative) et le sujet ne doit présenter aucune toxicité de grade 3 ou 4 avant la première dose du traitement à l'étude
• Une chimiothérapie préalable est autorisée. Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie pendant 3 semaines avant le début du traitement à l'étude et doivent se rétablir complètement de tout effet aigu de toute chimiothérapie antérieure. Les patients ne doivent pas avoir eu de nitrosourées ou de mitomycine C pendant 6 semaines avant le début du traitement à l'étude.
• Une exposition antérieure à des inhibiteurs approuvés des récepteurs à tyrosine kinase est autorisée. Au moins 5 demi-vies doivent s'être écoulées depuis la fin de l'inhibiteur de la kinase et le début du traitement à l'étude.
• Les thérapies et immunothérapies expérimentales antérieures (non approuvées par la FDA) sont autorisées. Les patients ne doivent pas avoir reçu ces thérapies pendant 4 semaines avant le début du traitement à l'étude et doivent se rétablir complètement de tout effet aigu de ces thérapies.
• Les participants ne doivent pas avoir reçu d'inhibiteurs de la kinase pan-cycline-dépendante comme traitement antérieur.
• Administration actuelle ou en cours d'anticoagulation ou de traitement antiplaquettaire. Cependant, l'utilisation d'aspirine à faible dose (≤ 100 mg/jour) et/ou d'héparine à faible dose est autorisée, sauf si elle est utilisée pour des affections autres que le cancer.
• Hypersensibilité connue à l'un des traitements de l'étude ou aux excipients des préparations ou à tout agent administré en association avec cette étude
• Antécédents de thrombose veineuse profonde (au cours des 6 derniers mois), événements thrombotiques artériels (y compris les accidents vasculaires cérébraux) ou embolie pulmonaire
• Antécédents de maladie cardiaque : Insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association (NYHA) Angine de classe III ou IV (au cours des 6 derniers mois avant l'entrée à l'étude), infarctus du myocarde ou arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés)
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine, hépatite B ou C active ou hépatite B ou C chronique nécessitant un traitement par antiviral
• Infections actives cliniquement graves de NCI-CTCAE v4.0> Grade 2
• Trouble convulsif nécessitant un traitement (comme des stéroïdes ou des antiépileptiques)
• Utilisation concomitante d'autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène
• Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques symptomatiques, y compris celles de la moelle épinière, et y compris les cas de méningite néoplasique (également appelée méningite carcinomateuse ou carcinose leptoméningée).
• Histoire de l'allogreffe d'organe
• Preuve ou antécédent de trouble hémorragique, c'est-à-dire toute hémorragie / événement hémorragique de NCI-CTCAE v4.0> Grade 2 dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 150 mmHg ou pression artérielle diastolique > 90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale)
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas (les fractures osseuses dues à des métastases osseuses sont acceptables)
• Sujets sous dialyse
• Neuropathie sensorielle avec altérations sensorielles ou paresthésie (y compris picotements), interférant avec la fonction (≥NCI-CTCAE v4.0 Grade 2)
• Cancer antérieur ou coexistant qui est distinct de l'indication de l'étude et n'a pas été traité de manière curative> 3 ans avant l'entrée à l'étude SAUF cancer du col de l'utérus in situ, carcinome basocellulaire traité, tumeurs superficielles de la vessie (Ta et Tis)
• Toute condition instable ou susceptible de compromettre la sécurité du sujet et sa conformité à l'étude
• Sujets incapables d'avaler des médicaments oraux
• Toute condition de malabsorption
• Une chirurgie majeure, une biopsie ouverte ou un traumatisme important dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude est exclu (la chirurgie du cathéter central n'est pas considérée comme une chirurgie majeure)
• La greffe autologue de moelle osseuse ou le sauvetage de cellules souches dans les 4 mois précédant la première dose du traitement à l'étude n'est pas autorisé
• Traitement médicamenteux expérimental en dehors de cette étude pendant ou dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude. Les effets toxiques des traitements médicamenteux expérimentaux antérieurs doivent être normalisés
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 et inducteurs du CYP3A (voir annexe B)
• Femmes enceintes ou allaitantes