BAY 1000394 per tumori amplificati MCL-1, MYC e CCNE1

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un cancro avanzato per il quale non esiste alcuna terapia curativa e avere un tumore maligno che corrisponda a una delle seguenti coorti:

  • amplificazione MCL1 (≥ 3 volte);
  • amplificazione MYC (≥ 6 volte);
  • Amplificazione CCNE1 (≥ 6 volte).
  • Le anomalie molecolari possono essere rilevate da qualsiasi test certificato CLIA, comprese le piattaforme di sequenziamento Massive Parallel (Next-Generation).
• I pazienti devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri RECIST 1.1. In casi selezionati, i pazienti con malattia valutabile possono essere eleggibili dopo discussione tra il PI e Bayer.
• I partecipanti devono aver completato almeno una linea di terapia nell'impostazione avanzata / metastatica prima dell'arruolamento
• I partecipanti con malattia avanzata per i quali esistono opzioni di seconda linea approvate saranno idonei quando avranno superato tale terapia di seconda linea approvata
• Età ≥ 18 anni. Poiché non ci sono dati per valutare questi composti nelle popolazioni pediatriche, la sperimentazione clinica appropriata può essere condotta in futuro in questa specifica popolazione.
• Performance status ECOG di 0-1 (Karnofsky ≥70%, vedere Appendice A)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane

• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai seguenti requisiti di laboratorio:

  • Emoglobina ≥8,5 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥2 x 10/9/L
  • Conta piastrinica ≥100 x 10/9/L
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN per soggetti con interessamento epatico del tumore)
  • Rapporto normalizzato internazionale tempo di protrombina (PT-INR) e tempo di tromboplastina parziale (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN
  • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥60 mL/min per 1,73 m/2 secondo la formula di Cockcroft-Gault
• Test di gravidanza su siero negativo in donne in età fertile (WOCBP) (eseguito entro 7 giorni dalla randomizzazione). I risultati negativi devono essere disponibili prima della somministrazione del trattamento in studio

• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite di barriera dal momento della firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il soggetto su come ottenere un adeguato controllo delle nascite. La contraccezione adeguata è definita nello studio come qualsiasi metodo raccomandato dal medico (o combinazione di metodi) secondo lo standard di cura. Queste procedure dovrebbero essere documentate nei documenti di origine. Le donne in postmenopausa sono definite come:

  • Età >50 anni con amenorrea da almeno 12 mesi o
  • Età ≤50 anni con 6 mesi di amenorrea spontanea e livello di ormone follicolo-stimolante entro il range postmenopausale (>40 mIU/mL) o
  • Ovariectomia bilaterale
  • È consentita un'ulteriore contraccezione adeguata che includa la contraccezione ormonale con impianti o contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini, la legatura bilaterale delle tube, l'isterectomia o la vasectomia del partner, purché venga utilizzato anche un metodo di barriera
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• La precedente radioterapia è consentita ma deve essersi verificata ≥2 settimane (radioterapia palliativa) o ≥ 4 settimane (radioterapia curativa) e il soggetto non deve presentare tossicità di grado 3 o 4 prima della prima dose del trattamento in studio
• È consentita una precedente chemioterapia. I pazienti non devono aver ricevuto chemioterapia per 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e devono essersi ripresi completamente da qualsiasi effetto acuto di qualsiasi precedente chemioterapia. I pazienti non devono aver assunto nitrosourea o mitomicina C nelle 6 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• È consentita una precedente esposizione agli inibitori approvati della tirosina chinasi del recettore. Devono essere trascorse almeno 5 emivite dal completamento dell'inibitore della chinasi e dall'inizio del trattamento in studio.
• Sono consentite precedenti terapie e immunoterapie sperimentali (non approvate dalla FDA). I pazienti non devono aver ricevuto queste terapie per 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e devono essersi ripresi completamente da qualsiasi effetto acuto di queste terapie.
• I partecipanti non devono aver ricevuto inibitori della chinasi pan-ciclina-dipendenti come terapia precedente.
• Somministrazione in corso o in corso di terapia anticoagulante o antipiastrinica. Tuttavia, l'uso di aspirina a basso dosaggio (≤100 mg/giorno) e/o eparina a basso dosaggio è consentito a meno che non venga utilizzato per condizioni diverse dal cancro
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei trattamenti in studio o agli eccipienti dei preparati o a qualsiasi agente somministrato in associazione a questo studio
• Precedente trombosi venosa profonda (negli ultimi 6 mesi), eventi trombotici arteriosi (inclusi ictus) o embolia polmonare
• Storia di malattia cardiaca: insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association (NYHA) Angina di classe III o IV (nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio), infarto miocardico o aritmie cardiache che richiedono terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti o digossina)
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota, epatite B o C attiva o epatite B o C cronica che richiedono trattamento con terapia antivirale
• Infezioni clinicamente gravi attive di NCI-CTCAE v4.0 > Grado 2
• Disturbo convulsivo che richiede terapia (come steroidi o antiepilettici)
• Uso concomitante di altri farmaci noti per abbassare la soglia convulsiva
• Tumori cerebrali o meningei metastatici sintomatici, compresi quelli del midollo spinale, inclusi i casi di meningite neoplastica (nota anche come meningite carcinomatosa o carcinomatosi leptomeningea).
• Storia dell'allotrapianto d'organo
• Evidenza o anamnesi di disturbo della coagulazione, ovvero qualsiasi evento di emorragia/emorragia di NCI-CTCAE v4.0 > Grado 2 entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica >150 mmHg o pressione arteriosa diastolica >90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale)
• Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea (le fratture ossee dovute a metastasi ossee sono accettabili)
• Soggetti in dialisi
• Neuropatia sensoriale con alterazioni sensoriali o parestesia (incluso formicolio), che interferisce con la funzione (≥NCI-CTCAE v4.0 Grado 2)
• Tumore precedente o coesistente che è distinto dall'indicazione dello studio e non è stato trattato in modo curativo > 3 anni prima dell'ingresso nello studio ECCETTO carcinoma cervicale in situ, carcinoma basocellulare trattato, tumori superficiali della vescica (Ta e Tis)
• Qualsiasi condizione che sia instabile o che possa mettere a repentaglio la sicurezza del soggetto e la sua compliance allo studio
• Soggetti incapaci di deglutire farmaci per via orale
• Qualsiasi condizione di malassorbimento
• Sono esclusi interventi chirurgici maggiori, biopsia aperta o traumi significativi entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (la chirurgia della linea centrale non è considerata chirurgia maggiore)
• Non è consentito il trapianto autologo di midollo osseo o il salvataggio di cellule staminali entro 4 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• Trattamento farmacologico sperimentale al di fuori di questo studio durante o entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. Gli effetti tossici del precedente trattamento farmacologico sperimentale devono essere normalizzati
• Potenti inibitori del CYP3A4 e induttori del CYP3A (vedi Appendice B)
• Donne incinte o che allattano