BAY 1000394 para tumores con amplificación MCL-1, MYC y CCNE1

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un cáncer avanzado para el que no exista una terapia curativa y tener una neoplasia maligna que coincida con una de las siguientes cohortes:

  • amplificación de MCL1 (≥ 3 veces);
  • amplificación de MYC (≥ 6 veces);
  • Amplificación de CCNE1 (≥ 6 veces).
  • Las anomalías moleculares pueden detectarse mediante cualquier prueba certificada por CLIA, incluidas las plataformas de secuenciación Massive Parallel (Next-Generation).
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por los criterios RECIST 1.1. En casos seleccionados, los pacientes con enfermedad evaluable pueden ser elegibles luego de una discusión entre el PI y Bayer.
• Los participantes deben haber completado al menos una línea de terapia en el entorno avanzado/metastásico antes de la inscripción
• Los participantes con enfermedad avanzada para los que existen opciones de segunda línea aprobadas serán elegibles cuando hayan progresado más allá de dicha terapia de segunda línea aprobada.
• Edad ≥ 18 años. Debido a que no hay datos para evaluar estos compuestos en poblaciones pediátricas, el ensayo clínico apropiado se puede realizar en el futuro en esta población específica.
• Estado funcional ECOG de 0-1 (Karnofsky ≥70 %, consulte el Apéndice A)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas

• Funciones adecuadas de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio:

  • Hemoglobina ≥8,5 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥2 x 10/9/L
  • Recuento de plaquetas ≥100 x 10/9/L
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior de la normalidad (LSN)
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN para sujetos con compromiso hepático de su cáncer)
  • Tiempo de protrombina-índice normalizado internacional (PT-INR) y tiempo de tromboplastina parcial (aPTT) ≤1,5 ​​x LSN
  • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥60 ml/min por 1,73 m/2 según fórmula de Cockcroft-Gault
• Prueba de embarazo en suero negativa en mujeres en edad fértil (WOCBP) (realizada dentro de los 7 días posteriores a la aleatorización). Los resultados negativos deben estar disponibles antes de la administración del tratamiento del estudio.

• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar medidas anticonceptivas de barrera adecuadas desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta al menos 3 meses después de la última administración del fármaco del estudio. Se solicita al investigador o a un asociado designado que asesore al sujeto sobre cómo lograr un control de la natalidad adecuado. La anticoncepción adecuada se define en el estudio como cualquier método médicamente recomendado (o combinación de métodos) según el estándar de atención. Estos procedimientos deben documentarse en los documentos fuente. Las mujeres posmenopáusicas se definen como:

  • Edad > 50 años con amenorrea durante al menos 12 meses o
  • Edad ≤50 años con 6 meses de amenorrea espontánea y nivel de hormona estimulante del folículo dentro del rango posmenopáusico (>40 mIU/mL) o
  • Ovariectomía bilateral
  • Se permite la anticoncepción adecuada adicional que incluye la anticoncepción hormonal con implantes o anticonceptivos orales combinados, ciertos dispositivos intrauterinos, ligadura de trompas bilateral, histerectomía o vasectomía de la pareja, siempre que también se utilice un método de barrera.
  • Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Se permite la radioterapia previa, pero debe haber ocurrido ≥ 2 semanas (radioterapia paliativa) o ≥ 4 semanas (radioterapia curativa) y el sujeto no debe tener toxicidades de Grado 3 o 4 antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Se permite quimioterapia previa. Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia durante las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio y deben recuperarse por completo de cualquier efecto agudo de cualquier quimioterapia anterior. Los pacientes no deben haber tomado nitrosoureas o mitomicina C durante las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Se permite la exposición previa a los inhibidores de la tirosina quinasa del receptor aprobados. Deben haber transcurrido al menos 5 vidas medias desde la finalización del inhibidor de la cinasa y el inicio del tratamiento del estudio.
• Se permiten terapias e inmunoterapias experimentales previas (no aprobadas por la FDA). Los pacientes no deben haber recibido estas terapias durante las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio y deben recuperarse por completo de cualquier efecto agudo de estas terapias.
• Los participantes no deben haber recibido inhibidores de la cinasa dependientes de panciclina como terapia previa.
• Administración actual o en curso de anticoagulación o terapia antiplaquetaria. Sin embargo, se permite el uso de aspirina en dosis bajas (≤100 mg/día) y/o heparina en dosis bajas, a menos que se usen para afecciones distintas al cáncer.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los tratamientos del estudio o excipientes de las preparaciones o cualquier agente administrado en asociación con este estudio
• Trombosis venosa profunda previa (en los últimos 6 meses), eventos trombóticos arteriales (incluidos accidentes cerebrovasculares) o embolia pulmonar
• Historial de enfermedad cardíaca: Insuficiencia cardíaca congestiva Angina de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (en los últimos 6 meses antes del ingreso al estudio), infarto de miocardio o arritmias cardíacas que requieren terapia antiarrítmica (se permiten bloqueadores beta o digoxina)
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B o C activa, o hepatitis B o C crónica que requiere tratamiento con terapia antiviral
• Infecciones activas clínicamente graves de NCI-CTCAE v4.0 >Grado 2
• Trastorno convulsivo que requiere tratamiento (como esteroides o antiepilépticos)
• Uso concomitante de otros medicamentos que se sabe que reducen el umbral de convulsiones
• Tumores cerebrales o meníngeos metastásicos sintomáticos, incluidos los de la médula espinal, e incluidos los casos de meningitis neoplásica (también conocida como meningitis carcinomatosa o carcinomatosis leptomeníngea).
• Historia del aloinjerto de órganos
• Evidencia o antecedentes de trastorno hemorrágico, es decir, cualquier hemorragia/evento hemorrágico de NCI-CTCAE v4.0 >Grado 2 dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >150 mmHg o presión arterial diastólica >90 mmHg a pesar del manejo médico óptimo)
• Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan (las fracturas óseas debidas a metástasis óseas son aceptables)
• Sujetos en diálisis
• Neuropatía sensorial con alteraciones sensoriales o parestesia (incluyendo hormigueo), que interfiere con la función (≥NCI-CTCAE v4.0 Grado 2)
• Cáncer previo o coexistente que es distinto de la indicación del estudio y no ha sido tratado curativamente > 3 años antes del ingreso al estudio EXCEPTO cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma de células basales tratado, tumores de vejiga superficiales (Ta y Tis)
• Cualquier condición que sea inestable o pueda poner en peligro la seguridad del sujeto y su cumplimiento en el estudio
• Sujetos incapaces de tragar medicamentos orales
• Cualquier condición de malabsorción
• Se excluye la cirugía mayor, la biopsia abierta o el trauma significativo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (la cirugía de vía central no se considera cirugía mayor)
• No se permite el trasplante autólogo de médula ósea ni el rescate de células madre en los 4 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tratamiento farmacológico en investigación fuera de este estudio durante o dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio. Los efectos tóxicos del tratamiento farmacológico en investigación previo deben normalizarse
• Inhibidores potentes de CYP3A4 e inductores de CYP3A (consulte el Apéndice B)
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia