BAY 1000394 dla guzów z amplifikacją MCL-1, MYC i CCNE1

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć zaawansowany nowotwór, dla którego nie istnieje terapia lecznicza, oraz nowotwór pasujący do jednej z następujących kohort:

  • Amplifikacja MCL1 (≥ 3-krotna);
  • Amplifikacja MYC (≥ 6-krotna);
  • Amplifikacja CCNE1 (≥ 6-krotna).
  • Nieprawidłowości molekularne można wykryć za pomocą dowolnego testu z certyfikatem CLIA, w tym platform sekwencjonowania Massive Parallel (Next-Generation).
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1. W wybranych przypadkach pacjenci z chorobą, którą można ocenić, mogą kwalifikować się po omówieniu przez PI i firmę Bayer.
• Uczestnicy muszą ukończyć co najmniej jedną linię terapii w warunkach zaawansowanych/przerzutowych przed rejestracją
• Uczestnicy z zaawansowaną chorobą, dla której istnieją zatwierdzone opcje leczenia drugiego rzutu, będą kwalifikować się, gdy osiągną postęp poza taką zatwierdzoną terapię drugiego rzutu
• Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ nie ma danych do oceny tych związków w populacjach pediatrycznych, odpowiednie badanie kliniczne może być przeprowadzone w przyszłości w tej konkretnej populacji.
• Stan sprawności ECOG 0-1 (Karnofsky ≥70%, patrz Załącznik A)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni

• Odpowiednie funkcje szpiku kostnego, wątroby i nerek, oceniane na podstawie następujących wymagań laboratoryjnych:

  • Hemoglobina ≥8,5 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥2 x 10/9/l
  • Liczba płytek krwi ≥100 x 10/9/l
  • Bilirubina całkowita ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
  • Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i transaminazy asparaginianowej (AspAT) ≤2,5 x GGN (≤5 x GGN u pacjentów z rakiem zajmującym wątrobę)
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany czasu protrombinowego (PT-INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(aPTT) ≤1,5 ​​x GGN
  • Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥60 ml/min na 1,73 m2 według wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Ujemny test ciążowy z surowicy u kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP) (wykonany w ciągu 7 dni od randomizacji). Wyniki ujemne muszą być dostępne przed podaniem badanego leku

• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich mechanicznych środków antykoncepcyjnych od momentu podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 3 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Badacz lub wyznaczony współpracownik jest proszony o udzielenie pacjentce porady, jak osiągnąć odpowiednią kontrolę urodzeń. Odpowiednia antykoncepcja jest zdefiniowana w badaniu jako dowolna medycznie zalecana metoda (lub kombinacja metod) zgodnie ze standardami opieki. Procedury te powinny być udokumentowane w dokumentach źródłowych. Kobiety po menopauzie definiuje się jako:

  • Wiek >50 lat z brakiem miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy lub
  • Wiek ≤50 lat z 6-miesięcznym spontanicznym brakiem miesiączki i poziomem hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym (>40 mIU/ml) lub
  • Obustronne wycięcie jajników
  • Dozwolona jest dodatkowa odpowiednia antykoncepcja, która obejmuje antykoncepcję hormonalną z implantami lub złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne, obustronne podwiązanie jajowodów, histerektomię lub wazektomię partnera, o ile stosowana jest również metoda mechaniczna
  • Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza radioterapia jest dozwolona, ​​ale musi trwać ≥2 tygodnie (radioterapia paliatywna) lub ≥4 tygodnie (radioterapia lecznicza), a uczestnik nie może wykazywać toksyczności 3. lub 4. stopnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia. Pacjenci nie mogą otrzymywać chemioterapii przez 3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i muszą w pełni wyleczyć wszelkie ostre skutki jakiejkolwiek wcześniejszej chemioterapii. Pacjenci nie mogli przyjmować nitrozomoczników ani mitomycyny C przez 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na zatwierdzone receptorowe inhibitory kinazy tyrozynowej. Od zakończenia podawania inhibitora kinazy i rozpoczęcia leczenia badanym musi upłynąć co najmniej 5 okresów półtrwania.
• Dozwolone są wcześniejsze eksperymentalne (niezatwierdzone przez FDA) terapie i immunoterapie. Pacjenci nie mogli otrzymywać tych terapii przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia i muszą całkowicie wyleczyć się z wszelkich ostrych skutków tych terapii.
• Uczestnicy nie mogli otrzymywać inhibitorów kinazy pancyklinozależnej w ramach wcześniejszej terapii.
• Obecne lub trwające leczenie przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Jednak stosowanie małej dawki aspiryny (≤100 mg/dobę) i/lub małej dawki heparyny jest dozwolone, chyba że jest stosowane w innych schorzeniach niż rak
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub substancje pomocnicze w preparatach lub jakikolwiek środek podawany w związku z tym badaniem
• Przebyta zakrzepica żył głębokich (w ciągu ostatnich 6 miesięcy), tętnicze zdarzenia zakrzepowe (w tym udary) lub zatorowość płucna
• Historia choroby serca: zastoinowa niewydolność serca dławica piersiowa klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) (w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania), zawał mięśnia sercowego lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego (dozwolone są beta-adrenolityki lub digoksyna)
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności, czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C wymagające leczenia terapią przeciwwirusową
• Czynne, ciężkie klinicznie zakażenia wg NCI-CTCAE v4.0 > stopnia 2
• Zaburzenie napadowe wymagające leczenia (takie jak sterydy lub leki przeciwpadaczkowe)
• Jednoczesne stosowanie innych leków, o których wiadomo, że obniżają próg drgawkowy
• Objawowe przerzuty guzów mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, w tym rdzenia kręgowego, w tym przypadki nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (znanego również jako rakotwórcze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub rak opon mózgowo-rdzeniowych).
• Historia alloprzeszczepów narządów
• Dowody lub historia zaburzenia krzepnięcia, tj. krwotoku/krwawienia stopnia NCI-CTCAE v4.0 > stopnia 2 w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego)
• Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości (dopuszczalne są złamania kości spowodowane przerzutami do kości)
• Osoby na dializie
• Neuropatia czuciowa ze zmianami czucia lub parestezjami (w tym mrowieniem), zaburzająca funkcjonowanie (≥NCI-CTCAE v4.0 stopień 2)
• Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór inny niż wskazany w badaniu i nieleczony ponad 3 lata przed włączeniem do badania Z WYJĄTKIEM raka szyjki macicy in situ, leczonego raka podstawnokomórkowego, powierzchownych guzów pęcherza moczowego (Ta i Tis)
• Każdy stan, który jest niestabilny lub może zagrozić bezpieczeństwu uczestnika i jego/jej zgodności z badaniem
• Osoby niezdolne do połykania leków doustnych
• Wszelkie stany złego wchłaniania
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku są wykluczone (operacja z linii centralnej nie jest uważana za poważną operację)
• Autologiczny przeszczep szpiku kostnego lub ratowanie komórek macierzystych w ciągu 4 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku jest niedozwolone
• Badane leczenie farmakologiczne poza tym badaniem w trakcie lub w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania. Toksyczne skutki wcześniejszego eksperymentalnego leczenia farmakologicznego muszą zostać znormalizowane
• Silne inhibitory CYP3A4 i induktory CYP3A (patrz Załącznik B)
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią