BAY 1000394 pro MCL-1-, MYC- a CCNE1-amplifikované nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít pokročilou rakovinu, pro kterou neexistuje žádná kurativní léčba, a musí mít zhoubný nádor, který odpovídá jedné z následujících kohort:

  • amplifikace MCL1 (> 3násobná);
  • amplifikace MYC (≥ 6násobná);
  • Amplifikace CCNE1 (≥ 6násobná).
  • Molekulární abnormality mohou být detekovány jakýmkoli testem certifikovaným CLIA, včetně sekvenačních platforem Massive Parallel (Next-Generation).
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích RECIST 1.1. Ve vybraných případech mohou být pacienti s hodnotitelným onemocněním vhodní po diskusi mezi PI a Bayerem.
• Účastníci musí před zařazením dokončit alespoň jednu linii terapie v pokročilém/metastatickém nastavení
• Účastníci s pokročilým onemocněním, pro které existují schválené možnosti druhé linie, budou způsobilí, pokud pokročili nad rámec této schválené terapie druhé linie
• Věk ≥ 18 let. Protože neexistují žádná data pro hodnocení těchto sloučenin u pediatrických populací, může být v budoucnu provedena příslušná klinická studie u této specifické populace.
• Stav výkonu ECOG 0-1 (Karnofsky ≥70 %, viz příloha A)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů

• Přiměřené funkce kostní dřeně, jater a ledvin podle následujících laboratorních požadavků:

  • Hemoglobin ≥8,5 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥2 x 10/9/l
  • Počet krevních destiček ≥100 x 10/9/l
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN pro subjekty s jaterním postižením jejich rakoviny)
  • Protrombinový čas-mezinárodní normalizovaný poměr (PT-INR) a parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN
  • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥60 ml/min na 1,73 m/2 podle Cockcroft-Gaultova vzorce
• Negativní těhotenský test v séru u žen ve fertilním věku (WOCBP) (provedený do 7 dnů od randomizace). Negativní výsledky musí být k dispozici před podáním studijní léčby

• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátních bariérových antikoncepčních opatření od okamžiku podepsání formuláře informovaného souhlasu do alespoň 3 měsíců po posledním podání studovaného léku. Zkoušející nebo určený spolupracovník je požádán, aby subjektu poradil, jak dosáhnout adekvátní antikoncepce. Adekvátní antikoncepce je ve studii definována jako jakákoli lékařsky doporučená metoda (nebo kombinace metod) podle standardní péče. Tyto postupy by měly být zdokumentovány ve zdrojových dokumentech. Postmenopauzální ženy jsou definovány jako:

  • Věk >50 let s amenoreou minimálně 12 měsíců resp
  • Věk ≤ 50 let s 6měsíční spontánní amenoreou a hladinou folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí (>40 mIU/ml) nebo
  • Bilaterální ooforektomie
  • Dodatečná adekvátní antikoncepce, která zahrnuje hormonální antikoncepci s implantáty nebo kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska, bilaterální podvázání vejcovodů, hysterektomii nebo vazektomii partnera, je povolena, pokud se také používá bariérová metoda
  • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Předchozí radioterapie je povolena, ale musí proběhnout ≥ 2 týdny (paliativní radioterapie) nebo ≥ 4 týdny (kurativní radioterapie) a subjekt nesmí mít žádné toxicity stupně 3 nebo 4 před první dávkou studijní léčby
• Předchozí chemoterapie je povolena. Pacienti nesmějí dostávat chemoterapii po dobu 3 týdnů před zahájením studijní léčby a musí se plně zotavit z jakýchkoli akutních účinků jakékoli předchozí chemoterapie. Pacienti nesměli mít nitrosomočoviny nebo mitomycin C po dobu 6 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Předchozí expozice schváleným inhibitorům receptorové tyrosinkinázy je povolena. Od dokončení podávání inhibitoru kinázy a zahájení studijní léčby musí uplynout alespoň 5 poločasů.
• Předchozí experimentální (neschválené FDA) terapie a imunoterapie jsou povoleny. Pacienti nesmějí dostávat tyto terapie po dobu 4 týdnů před zahájením studijní léčby a musí se plně zotavit z jakýchkoli akutních účinků těchto terapií.
• Účastníci nesmí dostávat inhibitory pan-cyklin-dependentní kinázy jako předchozí terapii.
• Současné nebo probíhající podávání antikoagulační nebo protidestičkové terapie. Nicméně použití nízké dávky aspirinu (≤ 100 mg/den) a/nebo nízké dávky heparinu je povoleno, pokud se nepoužívá pro jiné stavy než rakovinu
• Známá přecitlivělost na kteroukoli studovanou léčbu nebo pomocnou látku přípravků nebo jakoukoli látku podávanou v souvislosti s touto studií
• Předchozí hluboká žilní trombóza (během posledních 6 měsíců), arteriální trombotické příhody (včetně mrtvice) nebo plicní embolie
• Srdeční onemocnění v anamnéze: Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) angina třídy III nebo IV (během posledních 6 měsíců před vstupem do studie), infarkt myokardu nebo srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (betablokátory nebo digoxin jsou povoleny)
• Známá infekce virem lidské imunodeficience, aktivní hepatitida B nebo C nebo chronická hepatitida B nebo C vyžadující léčbu antivirovou terapií
• Aktivní klinicky závažné infekce NCI-CTCAE v4.0 >Stupeň 2
• Záchvatová porucha vyžadující léčbu (jako jsou steroidy nebo antiepileptika)
• Současné užívání jiných léků, o kterých je známo, že snižují práh záchvatů
• Symptomatické metastatické mozkové nebo meningeální nádory, včetně nádorů míchy, včetně případů neoplastické meningitidy (také známé jako karcinomatózní meningitida nebo leptomeningeální karcinomatóza).
• Historie orgánového aloštěpu
• Důkaz nebo anamnéza krvácivé poruchy, tj. jakékoli krvácení / krvácivá příhoda NCI-CTCAE v4.0 >Stupeň 2 během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >150 mmHg nebo diastolický krevní tlak >90 mmHg navzdory optimální léčbě)
• Závažná, nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti (zlomeniny kostí způsobené kostními metastázami jsou přijatelné)
• Subjekty na dialýze
• Senzorická neuropatie se smyslovými změnami nebo paresteziemi (včetně brnění), narušující funkci (≥NCI-CTCAE v4.0 stupeň 2)
• Předchozí nebo koexistující rakovina, která se liší od indikace studie a nebyla kurativní léčba > 3 roky před vstupem do studie KROMĚ rakoviny děložního čípku in situ, léčeného bazaliomu, povrchových nádorů močového měchýře (Ta a Tis)
• Jakýkoli stav, který je nestabilní nebo by mohl ohrozit bezpečnost subjektu a jeho dodržování ve studii
• Subjekty neschopné polykat perorální léky
• Jakýkoli stav malabsorpce
• Velká operace, otevřená biopsie nebo významné trauma během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby jsou vyloučeny (operace centrální linie se nepovažuje za velkou operaci)
• Autologní transplantace kostní dřeně nebo záchrana kmenových buněk během 4 měsíců před první dávkou studijní léčby není povolena
• Léčba zkoumaným lékem mimo tuto studii během nebo během 4 týdnů před vstupem do studie. Toxické účinky předchozí zkoumané medikamentózní léčby musí být normalizovány
• Silné inhibitory CYP3A4 a induktory CYP3A (viz příloha B)
• Těhotné nebo kojící ženy