BAY 1000394 для MCL-1-, MYC- и CCNE1-амплифицированных опухолей

Критерии включения:

• У пациентов должен быть запущенный рак, для которого не существует лечебной терапии, и злокачественное новообразование, соответствующее одной из следующих когорт:

  • усиление MCL1 (≥ 3 раза);
  • усиление MYC (≥ 6 раз);
  • Амплификация CCNE1 (≥ 6 раз).
  • Молекулярные аномалии могут быть обнаружены с помощью любого теста, сертифицированного CLIA, включая платформы массового параллельного секвенирования (следующего поколения).
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1. В отдельных случаях пациенты с поддающимся оценке заболеванием могут быть допущены к участию после обсуждения между PI и Bayer.
• Участники должны пройти как минимум одну линию терапии в расширенных/метастатических условиях до регистрации.
• Участники с прогрессирующим заболеванием, для которых существуют утвержденные варианты терапии второй линии, будут иметь право на участие, когда их прогресс превысит одобренную терапию второй линии.
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку нет данных для оценки этих соединений в педиатрической популяции, соответствующие клинические испытания могут быть проведены в будущем в этой конкретной популяции.
• Статус ECOG 0-1 (Карновский ≥70%, см. Приложение A)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель

• Адекватные функции костного мозга, печени и почек, оцениваемые по следующим лабораторным требованиям:

  • Гемоглобин ≥8,5 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥2 x 10/9/л
  • Количество тромбоцитов ≥100 x 10/9/л
  • Общий билирубин ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН)
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 x ВГН (≤5 x ВГН для пациентов с поражением печени раком)
  • Международное нормализованное отношение протромбинового времени (PT-INR) и частичное тромбопластиновое время (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN
  • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥60 мл/мин на 1,73 м/2 по формуле Кокрофта-Голта
• Отрицательный сывороточный тест на беременность у женщин детородного возраста (WOCBP) (выполняется в течение 7 дней после рандомизации). Отрицательные результаты должны быть доступны до назначения исследуемого препарата.

• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватных барьерных мер контроля над рождаемостью с момента подписания формы информированного согласия и до истечения не менее 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. Исследователя или назначенного помощника просят посоветовать субъекту, как добиться адекватного контроля над рождаемостью. Адекватная контрацепция определяется в исследовании как любой рекомендуемый с медицинской точки зрения метод (или комбинация методов) в соответствии со стандартом медицинской помощи. Эти процедуры должны быть задокументированы в первичных документах. Женщины в постменопаузе определяются как:

  • Возраст > 50 лет с аменореей в течение как минимум 12 месяцев или
  • Возраст ≤50 лет со спонтанной аменореей в течение 6 месяцев и уровнем фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне (>40 мМЕ/мл) или
  • Двусторонняя овариэктомия
  • Допускается дополнительная адекватная контрацепция, которая включает гормональную контрацепцию с помощью имплантатов или комбинированных оральных контрацептивов, некоторые внутриматочные средства, двустороннюю перевязку маточных труб, гистерэктомию или вазэктомию партнера, если также используется барьерный метод.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Предшествующая лучевая терапия разрешена, но должна пройти ≥ 2 недель (паллиативная лучевая терапия) или ≥ 4 недель (лечебная лучевая терапия), и у субъекта не должно быть токсичности 3 или 4 степени до первой дозы исследуемого лечения.
• Допускается предварительная химиотерапия. Пациенты не должны получать химиотерапию в течение 3 недель до начала исследуемого лечения и должны полностью восстановиться после любых острых последствий любой предшествующей химиотерапии. Пациенты не должны были принимать нитрозомочевину или митомицин С в течение 6 недель до начала исследуемого лечения.
• Допускается предварительное применение одобренных ингибиторов тирозинкиназы рецепторов. С момента окончания приема ингибитора киназы и начала исследуемого лечения должно пройти не менее 5 периодов полувыведения.
• Разрешены предварительные экспериментальные (не одобренные FDA) методы лечения и иммунотерапия. Пациенты не должны были получать эти методы лечения в течение 4 недель до начала исследуемого лечения и должны полностью восстановиться после любых острых эффектов этих методов лечения.
• Участники не должны были получать ингибиторы панциклинзависимой киназы в качестве предшествующей терапии.
• Текущее или продолжающееся введение антикоагулянтов или антитромбоцитарной терапии. Тем не менее, использование низких доз аспирина (≤100 мг/день) и/или низких доз гепарина разрешено, если только они не используются для лечения состояний, отличных от рака.
• Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или вспомогательным веществам препаратов или любому агенту, назначаемому в связи с этим исследованием.
• Предыдущий тромбоз глубоких вен (в течение последних 6 месяцев), артериальные тромботические явления (включая инсульты) или легочная эмболия
• Заболевания сердца в анамнезе: застойная сердечная недостаточность, стенокардия III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (в течение последних 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда или сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии (бета-блокаторы или дигоксин разрешены)
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека, активный гепатит B или C или хронический гепатит B или C, требующий лечения противовирусной терапией
• Активные клинически серьезные инфекции NCI-CTCAE v4.0 >2 степени
• Судорожное расстройство, требующее терапии (например, стероидов или противоэпилептических средств)
• Одновременный прием других препаратов, которые, как известно, снижают судорожный порог.
• Симптоматические метастатические опухоли головного мозга или мозговых оболочек, включая опухоли спинного мозга, включая случаи неопластического менингита (также известного как карциноматозный менингит или лептоменингеальный карциноматоз).
• История аллотрансплантации органов
• Доказательства или история нарушения свертываемости крови, т. е. любое кровотечение / кровотечение по NCI-CTCAE v4.0 > степени 2 в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >90 мм рт.ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение)
• Серьезная, незаживающая рана, язва или перелом кости (допустимы переломы костей из-за метастазов в кости)
• Субъекты на диализе
• Сенсорная невропатия с сенсорными изменениями или парестезиями (включая покалывание), нарушающими функцию (≥NCI-CTCAE v4.0 Grade 2)
• Предыдущий или сосуществующий рак, который отличается от показаний к исследованию и не подвергался радикальному лечению > 3 лет до включения в исследование, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ рака шейки матки in situ, пролеченного базально-клеточного рака, поверхностных опухолей мочевого пузыря (Ta и Tis)
• Любое состояние, которое является нестабильным или может поставить под угрозу безопасность субъекта и его/ее согласие на участие в исследовании.
• Субъекты, неспособные проглотить пероральные препараты
• Любое состояние мальабсорбции
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезная травма в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата исключены (хирургическое вмешательство на центральном уровне не считается обширным хирургическим вмешательством).
• Аутологичная трансплантация костного мозга или спасение стволовых клеток в течение 4 месяцев до первой дозы исследуемого препарата запрещены.
• Исследуемое лекарственное лечение за пределами этого исследования во время или в течение 4 недель до включения в исследование. Токсические эффекты предшествующего лечения исследуемыми препаратами должны быть нормализованы.
• Мощные ингибиторы CYP3A4 и индукторы CYP3A (см. Приложение B)
• Беременные или кормящие женщины