BAY 1000394 para tumores amplificados MCL-1-, MYC- e CCNE1

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter câncer avançado para o qual não existe terapia curativa e ter uma malignidade que corresponda a uma das seguintes coortes:

  • amplificação MCL1 (≥ 3 vezes);
  • amplificação de MYC (≥ 6 vezes);
  • Amplificação CCNE1 (≥ 6 vezes).
  • Anormalidades moleculares podem ser detectadas por qualquer teste certificado pela CLIA, incluindo plataformas de sequenciamento Massive Parallel (Próxima Geração).
• Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido pelos critérios RECIST 1.1. Em casos selecionados, pacientes com doença avaliável podem ser elegíveis após discussão entre o PI e a Bayer.
• Os participantes devem ter concluído pelo menos uma linha de terapia no cenário avançado/metastático antes da inscrição
• Os participantes com doença avançada para os quais existem opções de segunda linha aprovadas serão elegíveis quando progredirem além da terapia de segunda linha aprovada
• Idade ≥ 18 anos. Como não há dados para avaliar esses compostos em populações pediátricas, o ensaio clínico apropriado pode ser conduzido no futuro nessa população específica.
• Status de desempenho ECOG de 0-1 (Karnofsky ≥70%, consulte o Apêndice A)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas

• Funções adequadas da medula óssea, hepática e renal, avaliadas pelos seguintes requisitos laboratoriais:

  • Hemoglobina ≥8,5 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥2 x 10/9/L
  • Contagem de plaquetas ≥100 x 10/9/L
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN)
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN para indivíduos com envolvimento hepático de seu câncer)
  • Tempo de protrombina-razão normalizada internacional (PT-INR) e tempo de tromboplastina parcial (aPTT) ≤1,5 ​​x LSN
  • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥60 mL/min por 1,73 m/2 de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault
• Teste de gravidez sérico negativo em mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) (realizado dentro de 7 dias após a randomização). Os resultados negativos devem estar disponíveis antes da administração do tratamento do estudo

• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar medidas anticoncepcionais de barreira adequadas desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até pelo menos 3 meses após a última administração do medicamento do estudo. Solicita-se ao investigador ou a um associado designado que aconselhe o sujeito sobre como obter um controle de natalidade adequado. Contracepção adequada é definida no estudo como qualquer método recomendado por médicos (ou combinação de métodos) de acordo com o padrão de atendimento. Esses procedimentos devem ser documentados em documentos de origem. As mulheres na pós-menopausa são definidas como:

  • Idade > 50 anos com amenorréia por pelo menos 12 meses ou
  • Idade ≤ 50 anos com 6 meses de amenorreia espontânea e nível de hormônio folículo estimulante dentro da faixa pós-menopausa (> 40 mIU/mL) ou
  • Ooforectomia bilateral
  • A contracepção adequada adicional, que inclui contracepção hormonal com implantes ou contraceptivos orais combinados, certos dispositivos intrauterinos, laqueadura bilateral das trompas, histerectomia ou vasectomia do parceiro, é permitida, desde que um método de barreira também esteja sendo usado
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• A radioterapia prévia é permitida, mas deve ter ocorrido ≥ 2 semanas (radioterapia paliativa) ou ≥ 4 semanas (radioterapia curativa) e o indivíduo não deve apresentar toxicidades de Grau 3 ou 4 antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Quimioterapia prévia é permitida. Os pacientes não devem ter recebido quimioterapia por 3 semanas antes do início do tratamento do estudo e devem ter recuperação total de quaisquer efeitos agudos de qualquer quimioterapia anterior. Os pacientes não devem ter recebido nitrosoureias ou mitomicina C por 6 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• A exposição prévia a inibidores de tirosina quinase aprovados é permitida. Pelo menos 5 meias-vidas devem ter decorrido desde a conclusão do inibidor da quinase e o início do tratamento do estudo.
• Terapias e imunoterapias experimentais anteriores (não aprovadas pela FDA) são permitidas. Os pacientes não devem ter recebido essas terapias por 4 semanas antes do início do tratamento do estudo e devem ter recuperação total de quaisquer efeitos agudos dessas terapias.
• Os participantes não devem ter recebido inibidores de quinase dependentes de panciclina como terapia anterior.
• Administração atual ou contínua de anticoagulação ou terapia antiplaquetária. No entanto, o uso de aspirina em baixa dose (≤100 mg/dia) e/ou heparina em baixa dose é permitido, a menos que esteja sendo usado para outras condições além do câncer
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos tratamentos do estudo ou excipientes das preparações ou qualquer agente dado em associação com este estudo
• Trombose venosa profunda anterior (nos últimos 6 meses), eventos trombóticos arteriais (incluindo acidentes vasculares cerebrais) ou embolia pulmonar
• História de doença cardíaca: Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (nos últimos 6 meses antes da entrada no estudo), infarto do miocárdio ou arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos)
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana, hepatite B ou C ativa, ou hepatite B ou C crônica que requer tratamento com terapia antiviral
• Infecções ativas clinicamente graves de NCI-CTCAE v4.0 >Grau 2
• Distúrbio convulsivo que requer terapia (como esteroides ou antiepilépticos)
• Uso concomitante de outros medicamentos conhecidos por diminuir o limiar convulsivo
• Tumores cerebrais metastáticos sintomáticos ou tumores meníngeos, incluindo os da medula espinhal, e incluindo casos de meningite neoplásica (também conhecida como meningite carcinomatosa ou carcinomatose leptomeníngea).
• História do aloenxerto de órgão
• Evidência ou histórico de distúrbio hemorrágico, ou seja, qualquer evento hemorrágico/hemorrágico de NCI-CTCAE v4.0 >Grau 2 dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >150 mmHg ou pressão arterial diastólica >90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal)
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea (fraturas ósseas devido a metástases ósseas são aceitáveis)
• Sujeitos em diálise
• Neuropatia sensorial com alterações sensoriais ou parestesia (incluindo formigamento), interferindo na função (≥NCI-CTCAE v4.0 Grau 2)
• Câncer anterior ou coexistente que é distinto da indicação do estudo e não foi tratado curativamente mais de 3 anos antes da entrada no estudo, EXCETO câncer cervical in-situ, carcinoma basocelular tratado, tumores superficiais da bexiga (Ta e Tis)
• Qualquer condição que seja instável ou possa comprometer a segurança do sujeito e sua adesão ao estudo
• Indivíduos incapazes de engolir medicamentos orais
• Qualquer condição de má absorção
• Cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou trauma significativo dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo é excluída (cirurgia de linha central não é considerada cirurgia de grande porte)
• Transplante autólogo de medula óssea ou resgate de células-tronco dentro de 4 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo não é permitido
• Tratamento medicamentoso experimental fora deste estudo durante ou dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo. Os efeitos tóxicos do tratamento prévio com medicamentos em investigação devem ser normalizados
• Inibidores potentes do CYP3A4 e indutores do CYP3A (consulte o Apêndice B)
• Mulheres grávidas ou amamentando