BAY 1000394 MCL-1-, MYC- és CCNE1-amplifikált daganatokhoz

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek előrehaladott rákban kell szenvedniük, amelyre nincs gyógyító terápia, és olyan rosszindulatú daganatban kell szenvedniük, amely megfelel az alábbi csoportok egyikének:

  • MCL1 amplifikáció (≥ 3-szoros);
  • MYC amplifikáció (≥ 6-szoros);
  • CCNE1 erősítés (≥ 6-szoros).
  • A molekuláris rendellenességek kimutathatók bármely CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező teszttel, beleértve a Massive Parallel (Next-Generation) szekvenáló platformokat is.
• A betegeknek a RECIST 1.1 kritériumai szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük. Bizonyos esetekben értékelhető betegségben szenvedő betegek is alkalmasak lehetnek a PI és a Bayer közötti megbeszélést követően.
• A résztvevőknek legalább egy terápiás sort el kell végezniük haladó/metasztatikus környezetben a beiratkozás előtt
• Azok az előrehaladott betegségben szenvedő résztvevők, akiknél léteznek jóváhagyott másodvonalbeli kezelési lehetőségek, akkor jogosultak arra, hogy előrehaladjanak az ilyen jóváhagyott második vonalbeli terápián.
• Életkor ≥ 18 év. Mivel ezeknek a vegyületeknek a gyermekpopulációban történő értékelésére nincs adat, a jövőben elvégezhető a megfelelő klinikai vizsgálat ezen a specifikus populáción.
• ECOG teljesítmény állapota 0-1 (Karnofsky ≥70%, lásd az A függeléket)
• A várható élettartam több mint 12 hét

• Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkciók a következő laboratóriumi követelmények alapján:

  • Hemoglobin ≥8,5 g/dl
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥2 x 10/9/L
  • Thrombocytaszám ≥100 x 10/9/L
  • Összes bilirubin ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
  • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-transzamináz (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN olyan betegeknél, akiknél májbetegségben érintett)
  • Protrombin idő-nemzetközi normalizált arány (PT-INR) és parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN
  • Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) ≥60 ml/perc/1,73 m/2 a Cockcroft-Gault képlet szerint
• Negatív szérum terhességi teszt fogamzóképes nőknél (WOCBP) (a randomizálást követő 7 napon belül). A negatív eredményeknek rendelkezésre kell állniuk a vizsgálati kezelés beadása előtt

• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlási intézkedéseket alkalmaznak a tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírásától számítva legalább 3 hónapig az utolsó vizsgálati gyógyszer beadását követően. A vizsgálatot végző személy vagy egy kijelölt munkatársa tanácsot ad az alanynak a megfelelő születésszabályozás elérésére vonatkozóan. A vizsgálatban a megfelelő fogamzásgátlást bármely, az ellátás standardja szerinti, orvosilag javasolt módszerként (vagy módszerek kombinációjaként) határozták meg. Ezeket az eljárásokat a forrásdokumentumokban kell dokumentálni. A posztmenopauzás nőket a következőképpen határozzák meg:

  • 50 év feletti életkor, legalább 12 hónapos amenorrhoeával vagy
  • Életkor ≤50 év, 6 hónapos spontán amenorrhoea és tüszőstimuláló hormonszint a posztmenopauzás tartományon belül (>40 mIU/ml) vagy
  • Kétoldali ophorectomia
  • További megfelelő fogamzásgátlás, beleértve a hormonális fogamzásgátlást implantátumokkal vagy kombinált orális fogamzásgátlókkal, bizonyos méhen belüli eszközökkel, kétoldali petevezeték lekötéssel, méheltávolítással vagy a partner vazektómiájával, megengedett mindaddig, amíg egy barrier módszert is alkalmaznak.
  • Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• A korábbi sugárterápia megengedett, de annak legalább 2 héttel (palliatív sugárterápia) vagy ≥ 4 héttel (kuratív sugárterápia) kell történnie, és az alanynak nem lehet 3. vagy 4. fokozatú toxicitása a vizsgálati kezelés első adagja előtt
• Előzetes kemoterápia megengedett. A betegek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hétig nem részesülhetnek kemoterápiában, és teljesen felépülniük kell bármely korábbi kemoterápia akut hatásaiból. A betegek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hétig nem kaptak nitrozoureát vagy mitomicin C-t.
• A jóváhagyott receptor tirozin-kináz inhibitorokkal való előzetes expozíció megengedett. Legalább 5 felezési időnek el kell telnie a kinázgátló kezelés befejezése és a vizsgálati kezelés megkezdése óta.
• A korábbi kísérleti (nem FDA által jóváhagyott) terápiák és immunterápiák megengedettek. A betegeknek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 hétig nem szabad kapniuk ezeket a terápiákat, és teljes mértékben fel kell gyógyulniuk ezen terápiák akut hatásaiból.
• A résztvevők nem kaphattak pánciklin-dependens kináz-inhibitort korábbi terápiaként.
• Jelenlegi vagy folyamatban lévő véralvadásgátló vagy thrombocyta-aggregáció gátló terápia. Az alacsony dózisú aszpirin (≤100 mg/nap) és/vagy az alacsony dózisú heparin használata azonban megengedett, kivéve, ha a rákos megbetegedéseken kívül más betegségek kezelésére használják.
• Ismert túlérzékenység bármely vizsgálati kezeléssel vagy a készítmény segédanyagával vagy a vizsgálattal összefüggésben adott bármely szerrel szemben
• Korábbi mélyvénás trombózis (az elmúlt 6 hónapban), artériás trombózisos események (beleértve a stroke-ot) vagy tüdőembólia
• Szívbetegség anamnézisében: Pangásos szívelégtelenség, New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú angina (a vizsgálatba való belépés előtti 6 hónapon belül), szívinfarktus vagy szívritmuszavarok, amelyek antiaritmiás kezelést igényelnek (béta-blokkolók vagy digoxin megengedettek)
• Ismert humán immunhiány vírus fertőzés, aktív hepatitis B vagy C, vagy krónikus hepatitis B vagy C, amely vírusellenes kezelést igényel
• Aktív klinikailag súlyos NCI-CTCAE v4.0 > 2. fokozatú fertőzések
• Terápiát igénylő görcsrohamok (például szteroidok vagy epilepszia elleni szerek)
• Egyéb olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyekről ismert, hogy csökkentik a rohamküszöböt
• Tünetekkel járó metasztatikus agy- vagy meningeális daganatok, beleértve a gerincvelő daganatait, beleértve a daganatos agyhártyagyulladás eseteit (más néven karcinómás agyhártyagyulladást vagy leptomeningeális karcinomatózist).
• A szervallograft története
• Vérzési rendellenesség bizonyítéka vagy kórtörténete, azaz az NCI-CTCAE v4.0 > 2. fokozatú bármilyen vérzése/vérzése a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül
• Nem kontrollált magas vérnyomás (az optimális orvosi kezelés ellenére a szisztolés vérnyomás >150 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás >90 Hgmm)
• Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés (csontáttétek miatti csonttörések elfogadhatók)
• Dialízis alatt álló alanyok
• Érzékszervi neuropátia érzékszervi elváltozásokkal vagy paresztéziával (beleértve a bizsergést is), amely zavarja a funkciót (≥NCI-CTCAE v4.0, 2. fokozat)
• Korábbi vagy egyidejűleg fennálló rák, amely eltér a vizsgálati indikációtól, és nem kezelték gyógyítólag több mint 3 évvel a vizsgálatba való belépés előtt, KIVÉVE az in situ méhnyakrák, kezelt bazálissejtes karcinóma, felületes hólyagdaganatok (Ta és Tis)
• Minden olyan állapot, amely instabil, vagy veszélyeztetheti az alany biztonságát és a vizsgálatban való részvételét
• Azok az alanyok, akik nem képesek lenyelni az orális gyógyszereket
• Bármilyen felszívódási zavar
• A vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belüli jelentős műtét, nyitott biopszia vagy jelentős trauma kizárt (a központi vonali műtét nem számít jelentős műtétnek)
• Autológ csontvelő-transzplantáció vagy őssejt-mentés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 hónapon belül nem megengedett
• Vizsgálati gyógyszeres kezelés ezen a vizsgálaton kívül a vizsgálatba való belépés alatt vagy 4 héten belül. A korábbi vizsgált gyógyszeres kezelés toxikus hatásait normalizálni kell
• Erős CYP3A4 gátlók és CYP3A induktorok (lásd B. függelék)
• Terhes vagy szoptató nők