BAY 1000394 für MCL-1-, MYC- und CCNE1-amplifizierte Tumore

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen fortgeschrittenen Krebs haben, für den es keine kurative Therapie gibt, und eine Malignität haben, die zu einer der folgenden Kohorten passt:

  • MCL1-Amplifikation (≥ 3-fach);
  • MYC-Amplifikation (≥ 6-fach);
  • CCNE1-Amplifikation (≥ 6-fach).
  • Molekulare Anomalien können durch jeden CLIA-zertifizierten Test erkannt werden, einschließlich Massive Parallel (Next-Generation)-Sequenzierungsplattformen.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß den Kriterien von RECIST 1.1 haben. In ausgewählten Fällen können Patienten mit auswertbarer Erkrankung nach Rücksprache zwischen dem PI und Bayer in Frage kommen.
• Die Teilnehmer müssen vor der Einschreibung mindestens eine Therapielinie im fortgeschrittenen/metastatischen Setting abgeschlossen haben
• Teilnehmer mit fortgeschrittener Erkrankung, für die zugelassene Zweitlinientherapien bestehen, kommen in Frage, wenn sie über eine solche zugelassene Zweitlinientherapie hinausgekommen sind
• Alter ≥ 18 Jahre. Da es keine Daten zur Bewertung dieser Verbindungen in pädiatrischen Populationen gibt, kann die entsprechende klinische Studie in Zukunft in dieser spezifischen Population durchgeführt werden.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1 (Karnofsky ≥70 %, siehe Anhang A)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen

• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktionen, wie anhand der folgenden Laboranforderungen beurteilt:

  • Hämoglobin ≥8,5 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥2 x 10/9/l
  • Thrombozytenzahl ≥100 x 10/9/l
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung ihres Krebses)
  • Prothrombinzeit-international normalisiertes Verhältnis (PT-INR) und partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥60 ml/min pro 1,73 m/2 gemäß der Cockcroft-Gault-Formel
• Negativer Schwangerschaftstest im Serum bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) (innerhalb von 7 Tagen nach Randomisierung durchgeführt). Negative Ergebnisse müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments vorliegen

• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments angemessene Barrieremaßnahmen zur Empfängnisverhütung anzuwenden. Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, die Versuchsperson darüber zu beraten, wie eine angemessene Empfängnisverhütung erreicht werden kann. Angemessene Verhütung wird in der Studie als jede medizinisch empfohlene Methode (oder Kombination von Methoden) gemäß dem Versorgungsstandard definiert. Diese Verfahren sollten in Quelldokumenten dokumentiert werden. Postmenopausale Frauen sind definiert als:

  • Alter >50 Jahre mit Amenorrhoe für mindestens 12 Monate oder
  • Alter ≤ 50 Jahre mit 6 Monaten spontaner Amenorrhoe und follikelstimulierendem Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich (> 40 mIU / ml) oder
  • Bilaterale Ovarektomie
  • Eine zusätzliche adäquate Empfängnisverhütung, einschließlich hormoneller Empfängnisverhütung mit Implantaten oder kombinierten oralen Kontrazeptiva, bestimmten Intrauterinpessaren, bilateraler Tubenligatur, Hysterektomie oder Vasektomie des Partners, ist erlaubt, solange auch eine Barrieremethode angewendet wird
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig, muss jedoch ≥ 2 Wochen (palliative Strahlentherapie) oder ≥ 4 Wochen (kurative Strahlentherapie) stattgefunden haben und der Patient darf vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Toxizitäten 3. oder 4. Grades aufweisen
• Eine vorherige Chemotherapie ist erlaubt. Die Patienten dürfen 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Chemotherapie erhalten haben und müssen sich vollständig von allen akuten Wirkungen einer früheren Chemotherapie erholt haben. Die Patienten dürfen 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C erhalten haben.
• Eine vorherige Exposition gegenüber zugelassenen Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren ist zulässig. Seit Beendigung der Behandlung mit dem Kinase-Inhibitor und Beginn der Studienbehandlung müssen mindestens 5 Halbwertszeiten vergangen sein.
• Vorherige experimentelle (nicht von der FDA zugelassene) Therapien und Immuntherapien sind erlaubt. Die Patienten dürfen diese Therapien 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung nicht erhalten haben und müssen sich von allen akuten Wirkungen dieser Therapien vollständig erholt haben.
• Die Teilnehmer dürfen keine Pancyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren als vorherige Therapie erhalten haben.
• Aktuelle oder laufende Verabreichung von Antikoagulations- oder Thrombozytenaggregationshemmern. Die Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin (≤100 mg/Tag) und/oder niedrig dosiertem Heparin ist jedoch erlaubt, es sei denn, es wird für andere Erkrankungen als Krebs verwendet
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eine der Studienbehandlungen oder Hilfsstoffe der Präparate oder einen Wirkstoff, der in Verbindung mit dieser Studie verabreicht wird
• Frühere tiefe Venenthrombose (innerhalb der letzten 6 Monate), arterielle thrombotische Ereignisse (einschließlich Schlaganfall) oder Lungenembolie
• Herzerkrankungen in der Anamnese: Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Angina (innerhalb der letzten 6 Monate vor Studienbeginn), Myokardinfarkt oder Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind zulässig)
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus, aktive Hepatitis B oder C oder chronische Hepatitis B oder C, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordert
• Aktive klinisch schwerwiegende Infektionen von NCI-CTCAE v4.0 >Grad 2
• Therapiebedürftige Anfallsleiden (z. B. Steroide oder Antiepileptika)
• Gleichzeitige Anwendung anderer Medikamente, die bekanntermaßen die Krampfschwelle senken
• Symptomatische metastasierende Gehirn- oder meningeale Tumore, einschließlich solcher des Rückenmarks, und einschließlich Fälle von neoplastischer Meningitis (auch bekannt als karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Karzinomatose).
• Geschichte der Organtransplantation
• Nachweis oder Anamnese einer Blutgerinnungsstörung, d. h. Blutungen/Blutungsereignisse von NCI-CTCAE v4.0 >Grad 2 innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung)
• Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch (Knochenbrüche aufgrund von Knochenmetastasen sind akzeptabel)
• Themen zur Dialyse
• Sensorische Neuropathie mit sensorischen Veränderungen oder Parästhesien (einschließlich Kribbeln), Beeinträchtigung der Funktion (≥NCI-CTCAE v4.0 Grad 2)
• Früherer oder gleichzeitig bestehender Krebs, der sich von der Studienindikation unterscheidet und nicht kurativ behandelt wurde > 3 Jahre vor Studieneintritt AUSSER Gebärmutterhalskrebs in situ, behandeltes Basalzellkarzinom, oberflächliche Blasentumoren (Ta und Tis)
• Jeder Zustand, der instabil ist oder die Sicherheit des Probanden und seine Compliance in der Studie gefährden könnte
• Probanden, die orale Medikamente nicht schlucken können
• Jeder Malabsorptionszustand
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikantes Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ist ausgeschlossen (Zentrallinienoperation gilt nicht als größerer chirurgischer Eingriff)
• Eine autologe Knochenmarktransplantation oder Stammzellenentnahme innerhalb von 4 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ist nicht zulässig
• Prüfmedikamentenbehandlung außerhalb dieser Studie während oder innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt. Toxische Wirkungen früherer medikamentöser Prüfbehandlungen müssen normalisiert werden
• Starke CYP3A4-Hemmer und CYP3A-Induktoren (siehe Anhang B)
• Schwangere oder stillende Frauen