BAY 1000394 voor MCL-1-, MYC- en CCNE1-versterkte tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten gevorderde kanker hebben waarvoor geen curatieve therapie bestaat en een maligniteit hebben die overeenkomt met een van de volgende cohorten:

  • MCL1-amplificatie (≥ 3-voudig);
  • MYC-versterking (≥ 6-voudig);
  • CCNE1-versterking (≥ 6-voudig).
  • Moleculaire afwijkingen kunnen worden gedetecteerd door elke CLIA-gecertificeerde test, inclusief Massive Parallel (Next-Generation) sequencing-platforms.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door de RECIST 1.1-criteria. In geselecteerde gevallen kunnen patiënten met een evalueerbare ziekte in aanmerking komen na overleg tussen de PI en Bayer.
• Deelnemers moeten voorafgaand aan inschrijving ten minste één therapielijn in de geavanceerde/gemetastaseerde setting hebben voltooid
• Deelnemers met gevorderde ziekte waarvoor goedgekeurde tweedelijnsbehandelingen bestaan, komen in aanmerking wanneer ze verder zijn dan dergelijke goedgekeurde tweedelijnstherapie
• Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er geen gegevens zijn voor het evalueren van deze verbindingen bij pediatrische populaties, kan in de toekomst de juiste klinische studie worden uitgevoerd in deze specifieke populatie.
• ECOG-prestatiestatus van 0-1 (Karnofsky ≥70%, zie Bijlage A)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken

• Adequate beenmerg-, lever- en nierfuncties zoals beoordeeld aan de hand van de volgende laboratoriumvereisten:

  • Hemoglobine ≥8,5 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥2 x 10/9/L
  • Aantal bloedplaatjes ≥100 x 10/9/L
  • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (ULN)
  • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN voor personen met leverbetrokkenheid van hun kanker)
  • Protrombinetijd-internationaal genormaliseerde ratio (PT-INR) en partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN
  • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥60 ml/min per 1,73 m/2 volgens de formule van Cockcroft-Gault
• Negatieve serumzwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) (uitgevoerd binnen 7 dagen na randomisatie). Negatieve resultaten moeten beschikbaar zijn voordat de studiebehandeling wordt toegediend

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptiemaatregelen te nemen vanaf het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier tot ten minste 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De onderzoeker of een aangewezen medewerker wordt verzocht de proefpersoon te adviseren over hoe adequate anticonceptie kan worden bereikt. Adequate anticonceptie wordt in het onderzoek gedefinieerd als elke medisch aanbevolen methode (of combinatie van methoden) volgens de zorgstandaard. Deze procedures moeten worden gedocumenteerd in brondocumenten. Postmenopauzale vrouwen worden gedefinieerd als:

  • Leeftijd >50 jaar met amenorroe gedurende ten minste 12 maanden of
  • Leeftijd ≤ 50 jaar met 6 maanden spontane amenorroe en follikelstimulerend hormoonniveau binnen postmenopauzaal bereik (> 40 mIE/ml) of
  • Bilaterale ovariëctomie
  • Aanvullende adequate anticonceptie, waaronder hormonale anticonceptie met implantaten of gecombineerde orale anticonceptiva, bepaalde spiraaltjes, bilaterale afbinding van de eileiders, hysterectomie of vasectomie van de partner is toegestaan ​​zolang er ook een barrièremethode wordt gebruikt
  • Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande radiotherapie is toegestaan, maar moet ≥ 2 weken (palliatieve radiotherapie) of ≥ 4 weken (curatieve radiotherapie) hebben plaatsgevonden en de proefpersoon mag geen graad 3 of 4 toxiciteit hebben voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Voorafgaande chemotherapie is toegestaan. Patiënten mogen gedurende 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen chemotherapie hebben gekregen en moeten volledig hersteld zijn van eventuele acute effecten van eerdere chemotherapie. Patiënten mogen gedurende 6 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen nitrosourea of ​​mitomycine C hebben gehad.
• Voorafgaande blootstelling aan goedgekeurde receptortyrosinekinaseremmers is toegestaan. Er moeten ten minste 5 halfwaardetijden zijn verstreken sinds de voltooiing van de kinaseremmer en de start van de studiebehandeling.
• Eerdere experimentele (niet door de FDA goedgekeurde) therapieën en immunotherapieën zijn toegestaan. Patiënten mogen deze therapieën gedurende 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling niet hebben gekregen en moeten volledig hersteld zijn van eventuele acute effecten van deze therapieën.
• Deelnemers mogen geen pan-cycline-afhankelijke kinaseremmers hebben gekregen als eerdere therapie.
• Huidige of lopende toediening van anticoagulantia of plaatjesaggregatieremmers. Het gebruik van een lage dosis aspirine (≤100 mg/dag) en/of een lage dosis heparine is echter toegestaan, tenzij het wordt gebruikt voor andere aandoeningen dan kanker
• Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksbehandelingen of hulpstoffen van de preparaten of voor een middel dat in verband met dit onderzoek wordt gegeven
• Eerdere diepe veneuze trombose (in de afgelopen 6 maanden), arteriële trombotische voorvallen (waaronder beroertes) of longembolie
• Voorgeschiedenis van hartaandoeningen: Congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV angina pectoris (in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek), myocardinfarct of hartritmestoornissen die anti-aritmische therapie vereisen (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan)
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus, actieve hepatitis B of C of chronische hepatitis B of C waarvoor behandeling met antivirale therapie nodig is
• Actieve klinisch ernstige infecties van NCI-CTCAE v4.0 >Graad 2
• Convulsies die therapie vereisen (zoals steroïden of anti-epileptica)
• Gelijktijdig gebruik van andere medicijnen waarvan bekend is dat ze de aanvalsdrempel verlagen
• Symptomatische gemetastaseerde hersen- of meningeale tumoren, inclusief die van het ruggenmerg, en inclusief gevallen van neoplastische meningitis (ook bekend als carcinomateuze meningitis of leptomeningeale carcinomatose).
• Geschiedenis van orgaantransplantaat
• Bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsstoornis, d.w.z. elke bloeding/bloeding van NCI-CTCAE v4.0 >Graad 2 binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >150 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg ondanks optimale medische behandeling)
• Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk (botbreuken als gevolg van botmetastasen zijn acceptabel)
• Onderwerpen op dialyse
• Sensorische neuropathie met sensorische veranderingen of paresthesie (waaronder tintelingen), die de functie verstoort (≥NCI-CTCAE v4.0 Graad 2)
• Eerdere of gelijktijdig bestaande kanker die verschilt van de onderzoeksindicatie en die niet curatief is behandeld >3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie BEHALVE in-situ baarmoederhalskanker, behandeld basaalcelcarcinoom, oppervlakkige blaastumoren (Ta en Tis)
• Elke toestand die instabiel is of de veiligheid van de proefpersoon en zijn/haar medewerking aan het onderzoek in gevaar kan brengen
• Proefpersonen die orale medicatie niet kunnen slikken
• Elke aandoening van malabsorptie
• Grote operaties, open biopsie of significant trauma binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zijn uitgesloten (centrale lijnoperaties worden niet als grote operaties beschouwd)
• Autologe beenmergtransplantatie of stamcelredding binnen 4 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is niet toegestaan
• Geneesmiddelenonderzoek buiten dit onderzoek tijdens of binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Toxische effecten van eerdere experimentele medicamenteuze behandeling moeten worden genormaliseerd
• Krachtige CYP3A4-remmers en CYP3A-inductoren (zie bijlage B)
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven