Essai de phase II GA101 Inbrutinib B LLC (ICLL07GAI)

Critère d'intégration:

• Information du patient et consentement éclairé écrit
• 18 ans ou plus
• LLC-B confirmée immunophénotypiquement (IWCLL2008 et Matutes score 4 ou 5)
• Le stade Binet C selon les critères IWCLL 2008 ou les stades Binet A et B avec maladie active pourraient être considérés pour inclusion.
• Patients sans traitement antérieur (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie) sauf corticoïdes depuis moins de 1 mois
• Absence de délétion 17p évaluée par FISH (< 10 % de noyaux positifs)
• Statut de performance ECOG < 2
• CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) ≤ 6 (voir annexe 4 pour le calcul du score CIRS) Critères d'inclusion obligatoires pour le traitement par ibrutinib

Les valeurs hématologiques doivent se situer dans les limites suivantes :

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) <1 G/L indépendamment du soutien du facteur de croissance
• Plaquettes < 100 G/L ou < 50 G/L si atteinte de la moelle osseuse indépendamment du soutien transfusionnel dans l'une ou l'autre situation

Valeurs biochimiques dans les limites suivantes :

• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN sauf si l'élévation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou d'origine non hépatique
• Créatinine sérique ≤ 2 x LSN ou taux de filtration glomérulaire estimé (Cockroft Gault≥ 40 mL/min/1,73 m2
• Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent pratiquer une méthode de contraception hautement efficace pendant et après l'étude, conformément aux réglementations locales concernant l'utilisation de méthodes de contraception pour les sujets participant aux essais cliniques. Les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant et après l'étude. Pour les femmes, ces restrictions s'appliquent pendant 1 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Pour les hommes, ces restrictions s'appliquent pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un sérum (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [bêta-hCG]) ou un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne sont pas éligibles pour cette étude.
• Signer (ou leurs représentants légalement acceptables doivent signer) un document de consentement éclairé indiquant qu'ils comprennent le but et les procédures requises pour l'étude, y compris les biomarqueurs, et sont disposés à participer à l'étude

Critère d'exclusion:

• Stade Binet A et B sans maladie active selon les critères IWCLL 2008

  • Séropositivité VIH connue
  • Séropositivité pour l'hépatite B ou C (sauf si clairement due à la vaccination)
  • Hémolyse active (le DAT positif isolé n'est pas un critère d'exclusion)
  • Espérance de vie < 6 mois
  • Refus du patient d'effectuer la biopsie de la moelle osseuse pour les points d'évaluation
  • Anémie auto-immune cliniquement significative
  • Deuxième tumeur maligne active nécessitant actuellement un traitement (sauf carcinome basocellulaire, carcinome de l'endomètre in situ et carcinome de la prostate accessoire) et/ou moins de 5 ans de RC après un cancer du sein
  • Toute affection comorbide grave telle qu'insuffisance cardiaque de classe III ou IV, infarctus du myocarde en quelques mois, angor instable, tachyarythmies ventriculaires nécessitant un traitement continu, maladie pulmonaire obstructive chronique grave avec hypoxémie, diabète sucré non contrôlé ou hypertension non contrôlée
  • Maladie concomitante nécessitant une utilisation prolongée de corticoïdes (> 1 mois)
  • Hypersensibilité connue avec réaction anaphylactique aux anticorps monoclonaux humanisés ou à l'un des médicaments à l'étude
  • Contre-indication à l'utilisation de l'obinutuzumab.
  • Contre-indication à l'utilisation de l'Ibrutinib
  • Transformation en malignité agressive des lymphocytes B (par ex. lymphome diffus à grandes cellules, lymphome de Hodgkin ou leucémie prolymphocytaire)
  • Infection bactérienne, virale ou fongique active
  • Fonction rénale anormale avec clairance de la créatinine < 60 ml/min calculée selon la formule de Cockcroft et Gault
  • Taux de bilirubine totale, gamma glutamyltransférase ou transaminase > 2,5 LSN.
  • Toute condition médicale ou psychologique coexistante qui empêcherait la participation aux procédures d'étude requises
  • Patient présentant une déficience mentale empêchant une bonne compréhension des exigences du traitement.
  • Femmes enceintes ou allaitantes.
  • Adulte sous contrôle judiciaire
  • - Patients masculins et féminins fertiles qui ne peuvent ou ne souhaitent pas utiliser une méthode de contraception efficace, pendant et pendant 18 mois après le dernier traitement utilisé pour les besoins de l'étude.
  • Pas d'affiliation à la sécurité sociale

Critères d'exclusion obligatoires pour le traitement par Ibrutinib

• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la randomisation.
• Lymphome connu du système nerveux central.
• Antécédents d'AVC ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Nécessite une anticoagulation avec de la warfarine ou des antagonistes de la vitamine K équivalents
• Nécessite un traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou de classe 4 (sévère) telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association.
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la randomisation.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'infection active par le virus de l'hépatite C ou active par le virus de l'hépatite B ou toute infection systémique active non contrôlée nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse (IV).
• Toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme des gélules d'ibrutinib, ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu.