Fase II-onderzoek GA101 Inbrutinib B CLL (ICLL07GAI)

Inclusiecriteria:

• Patiëntinformatie en schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Leeftijd 18 jaar of ouder
• Immunofenotypisch bevestigde B-CLL (IWCLL2008 en Matutes-score 4 of 5)
• Binet stadium C volgens IWCLL 2008-criteria of Binet stadium A en B met actieve ziekte kunnen in aanmerking komen voor opname.
• Patiënten zonder voorafgaande behandeling (chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie) behalve steroïden gedurende minder dan 1 maand
• Afwezigheid van 17p-deletie zoals beoordeeld door FISH (< 10% positieve kernen)
• Prestatiestatus ECOG < 2
• CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) ≤ 6 (zie bijlage 4 voor berekening van CIRS-score) Verplichte opnamecriteria voor behandeling met ibrutinib

Hematologische waarden moeten binnen de volgende limieten liggen:

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1 G/L onafhankelijk van groeifactorondersteuning
• Bloedplaatjes <100 G/L of <50 G/L als beenmergbetrokkenheid onafhankelijk van transfusieondersteuning in beide situaties

Biochemische waarden binnen de volgende grenzen:

• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN tenzij bilirubinestijging het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong
• Serumcreatinine ≤ 2 x ULN of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (Cockroft Gault ≥ 40 ml/min/1,73 m2
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen die seksueel actief zijn, moeten tijdens en na het onderzoek een zeer effectieve methode van anticonceptie toepassen in overeenstemming met de lokale regelgeving met betrekking tot het gebruik van anticonceptiemethoden voor proefpersonen die deelnemen aan klinische onderzoeken. Mannen moeten ermee instemmen om tijdens en na het onderzoek geen sperma te doneren. Voor vrouwen gelden deze beperkingen gedurende 1 maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor mannen gelden deze beperkingen gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest in serum (bèta-humaan choriongonadotrofine [Beta-hCG]) of urine hebben bij de screening. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven komen niet in aanmerking voor dit onderzoek.
• Ondertekenen (of hun wettelijk aanvaardbare vertegenwoordigers moeten ondertekenen) een document met geïnformeerde toestemming waarin wordt aangegeven dat zij het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpen, inclusief biomarkers, en dat zij bereid zijn deel te nemen aan het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

• Binet stadium A en B zonder actieve ziekte volgens IWCLL 2008 criteria

  • Bekende hiv-seropositiviteit
  • Hepatitis B of C seropositiviteit (tenzij duidelijk door vaccinatie)
  • Actieve hemolyse (geïsoleerde positieve DAT is geen uitsluitingscriterium)
  • Levensverwachting < 6 maanden
  • Weigering van de patiënt om de beenmergbiopsie uit te voeren voor evaluatiepunten
  • Klinisch significante auto-immuunanemie
  • Actieve tweede maligniteit waarvoor momenteel behandeling nodig is (behalve basaalcelcarcinoom in situ endometriumcarcinoom en incidenteel prostaatcarcinoom) en/of minder dan 5 jaar CR na borstkanker
  • Alle ernstige comorbide aandoeningen zoals hartfalen klasse III of IV, myocardinfarct binnen enkele maanden, onstabiele angina, ventriculaire tachyaritmieën die voortdurende behandeling vereisen, ernstige chronische obstructieve longziekte met hypoxemie, ongecontroleerde diabetes mellitus of ongecontroleerde hypertensie
  • Gelijktijdige ziekte die langdurig gebruik van corticosteroïden vereist (> 1 maand)
  • Bekende overgevoeligheid met anafylactische reactie op gehumaniseerde monoklonale antilichamen of een van de onderzoeksgeneesmiddelen
  • Contra-indicatie voor het gebruik van Obinutuzumab.
  • Contra-indicatie voor het gebruik van Ibrutinib
  • Transformatie naar agressieve B-cel maligniteit (bijv. diffuus grootcellig lymfoom, Hodgkin-lymfoom of prolymfocytaire leukemie)
  • Actieve bacteriële, virale of schimmelinfectie
  • Abnormale nierfunctie met creatinineklaring < 60 ml/min berekend volgens de formule van Cockcroft en Gault
  • Totaal bilirubine, gamma glutamyltransferase of transaminase niveaus > 2,5 ULN.
  • Elke naast elkaar bestaande medische of psychologische aandoening die deelname aan de vereiste onderzoeksprocedures zou verhinderen
  • Patiënt met een verstandelijke beperking die een goed begrip van de vereisten van de behandeling verhindert.
  • Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
  • Volwassene onder wetscontrole
  • Vruchtbare mannelijke en vrouwelijke patiënten die geen effectieve anticonceptiemethode kunnen of willen gebruiken, tijdens en gedurende 18 maanden na de laatste behandeling die voor de doeleinden van het onderzoek is gebruikt.
  • Geen aansluiting bij de sociale zekerheid

Verplichte uitsluitingscriteria voor behandeling met Ibrutinib

• Grote operatie binnen 4 weken na randomisatie.
• Bekend lymfoom van het centrale zenuwstelsel.
• Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
• Vereist antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten
• Vereist behandeling met sterke CYP3A-remmers.
• Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of elke klasse 3 (matige) of klasse 4 (ernstige) hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification.
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken na randomisatie.
• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actief hepatitis C-virus of actieve hepatitis B-virusinfectie of een ongecontroleerde actieve systemische infectie die intraveneuze (IV) antibiotica vereist.
• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen, de absorptie of het metabolisme van ibrutinib-capsules kan verstoren of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen.