Fas II-studie GA101 Inbrutinib B CLL (ICLL07GAI)

Inklusionskriterier:

• Patientinformation och skriftligt informerat samtycke
• Ålder 18 år eller äldre
• Immunfenotypiskt bekräftad B-KLL (IWCLL2008 och Matutes poäng 4 eller 5)
• Binet stadium C enligt IWCLL 2008 kriterier eller Binet stadium A och B med aktiv sjukdom kan övervägas för inkludering.
• Patienter utan tidigare behandling (kemoterapi, strålbehandling, immunterapi) förutom steroider under mindre än 1 månad
• Frånvaro av 17p-deletion bedömd av FISH (< 10 % positiva kärnor)
• Prestandastatus ECOG < 2
• CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) ≤ 6 (se bilaga 4 för beräkning av CIRS-poäng) Obligatoriska inklusionskriterier för behandling med ibrutinib

Hematologiska värden måste ligga inom följande gränser:

• Absolut neutrofilantal (ANC) <1 G/L oberoende av tillväxtfaktorstöd
• Trombocyter <100 G/L eller <50 G/L om benmärgspåverkan oberoende av transfusionsstöd i någon av situationerna

Biokemiska värden inom följande gränser:

• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 x övre normalgränsen (ULN)
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN om inte ökningen av bilirubin beror på Gilberts syndrom eller av icke-hepatiskt ursprung
• Serumkreatinin ≤ 2 x ULN eller uppskattad glomerulär filtreringshastighet (Cockroft Gault≥ 40 mL/min/1,73 m2
• Kvinnor i fertil ålder och män som är sexuellt aktiva måste utöva en mycket effektiv metod för preventivmedel under och efter studien i överensstämmelse med lokala bestämmelser om användningen av preventivmetoder för försökspersoner som deltar i kliniska prövningar. Män måste gå med på att inte donera spermier under och efter studien. För kvinnor gäller dessa begränsningar i 1 månad efter den sista dosen av studieläkemedlet. För män gäller dessa begränsningar i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum (beta-humant koriongonadotropin [Beta-hCG]) eller uringraviditetstest vid screening. Kvinnor som är gravida eller ammar är inte kvalificerade för denna studie.
• Skriv under (eller deras juridiskt godtagbara representanter måste underteckna) ett informerat samtyckesdokument som anger att de förstår syftet med och förfaranden som krävs för studien, inklusive biomarkörer, och är villiga att delta i studien

Exklusions kriterier:

• Binet stadium A och B utan aktiv sjukdom enligt IWCLL 2008 kriterier

  • Känd HIV-seropositivitet
  • Hepatit B eller C seropositivitet (såvida det inte klart beror på vaccination)
  • Aktiv hemolys (isolerad positiv DAT är inte ett uteslutningskriterie)
  • Förväntad livslängd < 6 månader
  • Patient vägrar att utföra benmärgsbiopsi för utvärderingspunkter
  • Kliniskt signifikant autoimmun anemi
  • Aktiv andra malignitet som för närvarande kräver behandling (förutom basalcellscancer in situ endometriekarcinom och tillfällig prostatakarcinom) och/eller mindre än 5 år CR efter bröstcancer
  • Alla allvarliga komorbida tillstånd som klass III eller IV hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom månader, instabil angina, ventrikulära takyarytmier som kräver pågående behandling, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom med hypoxemi, okontrollerad diabetes mellitus eller okontrollerad hypertoni
  • Samtidig sjukdom som kräver långvarig användning av kortikosteroider (> 1 månad)
  • Känd överkänslighet med anafylaktisk reaktion mot humaniserade monoklonala antikroppar eller något av studieläkemedlen
  • Kontraindikation för användning av Obinutuzumab.
  • Kontraindikation för användning av Ibrutinib
  • Transformation till aggressiv B-cellmalignitet (t.ex. diffust storcelligt lymfom, Hodgkin-lymfom eller prolymfocytisk leukemi)
  • Aktiv bakteriell, viral eller svampinfektion
  • Onormal njurfunktion med kreatininclearance < 60 ml/min beräknat enligt formeln för Cockcroft och Gault
  • Totala nivåer av bilirubin, gammaglutamyltransferas eller transaminas > 2,5 ULN.
  • Alla samexisterande medicinska eller psykologiska tillstånd som skulle hindra deltagande i de erforderliga studieprocedurerna
  • Patient med mental brist som förhindrar korrekt förståelse av behandlingens krav.
  • Gravida eller ammande kvinnor.
  • Vuxen under lagkontroll
  • Fertila manliga och kvinnliga patienter som inte kan eller vill använda en effektiv preventivmetod, under och i 18 månader efter den slutliga behandlingen som används för studiens syfte.
  • Ingen ansluten till socialförsäkringen

Obligatoriska uteslutningskriterier för behandling med Ibrutinib

• Stor operation inom 4 veckor efter randomisering.
• Känt lymfom i centrala nervsystemet.
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före randomisering.
• Kräver antikoagulering med warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonister
• Kräver behandling med starka CYP3A-hämmare.
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kronisk hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 (måttlig) eller klass 4 (svår) hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification.
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor efter randomisering.
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) eller aktivt hepatit C-virus eller aktivt hepatit B-virusinfektion eller någon okontrollerad aktiv systemisk infektion som kräver intravenös (IV) antibiotika.
• Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna äventyra patientens säkerhet, störa absorptionen eller metabolismen av ibrutinibkapslar eller sätta studieresultaten i onödig risk.