Ensaio de Fase II GA101 Inbrutinib B CLL (ICLL07GAI)

Critério de inclusão:

• Informações do paciente e consentimento informado por escrito
• Idade 18 anos ou mais
• B-CLL imunofenotipicamente confirmada (IWCLL2008 e pontuação de Matutes 4 ou 5)
• Binet estágio C de acordo com os critérios IWCLL 2008 ou Binet estágio A e B com doença ativa podem ser considerados para inclusão.
• Pacientes sem tratamento prévio (quimioterapia, radioterapia, imunoterapia), exceto esteróides por menos de 1 mês
• Ausência de deleção de 17p avaliada por FISH (< 10% de núcleos positivos)
• Estado de desempenho ECOG < 2
• CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) ≤ 6 (consulte o apêndice 4 para cálculo da pontuação CIRS) Critérios de inclusão obrigatórios para tratamento com ibrutinibe

Os valores hematológicos devem estar dentro dos seguintes limites:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1 G/L independente do suporte do fator de crescimento
• Plaquetas <100 G/L ou <50 G/L se houver envolvimento da medula óssea independente do suporte transfusional em qualquer uma das situações

Valores bioquímicos dentro dos seguintes limites:

• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática
• Creatinina sérica ≤ 2 x LSN ou taxa de filtração glomerular estimada (Cockroft Gault≥ 40 mL/min/1,73m2
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens sexualmente ativos devem praticar um método de controle de natalidade altamente eficaz durante e após o estudo, de acordo com os regulamentos locais relativos ao uso de métodos de controle de natalidade para indivíduos que participam de ensaios clínicos. Os homens devem concordar em não doar esperma durante e após o estudo. Para mulheres, essas restrições se aplicam por 1 mês após a última dose do medicamento do estudo. Para homens, essas restrições se aplicam por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter soro negativo (beta-gonadotrofina coriônica humana [Beta-hCG]) ou teste de gravidez na urina na triagem. Mulheres grávidas ou amamentando não são elegíveis para este estudo.
• Assinar (ou seus representantes legalmente aceitáveis ​​devem assinar) um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo, incluindo biomarcadores, e estão dispostos a participar do estudo

Critério de exclusão:

• Estágio Binet A e B sem doença ativa de acordo com os critérios IWCLL 2008

  • Soropositividade conhecida para HIV
  • Soropositividade para hepatite B ou C (a menos que claramente devido à vacinação)
  • Hemólise ativa (DAT positivo isolado não é um critério de exclusão)
  • Expectativa de vida < 6 meses
  • Recusa do paciente em realizar a biópsia de medula óssea para pontos de avaliação
  • Anemia autoimune clinicamente significativa
  • Segunda malignidade ativa que atualmente requer tratamento (exceto carcinoma basocelular in situ carcinoma endometrial e carcinoma incidental de próstata) e/ou menos de 5 anos CR após câncer de mama
  • Quaisquer comorbidades graves, como insuficiência cardíaca Classe III ou IV, infarto do miocárdio em meses, angina instável, taquiarritmias ventriculares que requerem tratamento contínuo, doença pulmonar obstrutiva crônica grave com hipoxemia, diabetes mellitus não controlada ou hipertensão não controlada
  • Doença concomitante que requer uso prolongado de corticosteroides (> 1 mês)
  • Hipersensibilidade conhecida com reação anafilática a anticorpos monoclonais humanizados ou a qualquer uma das drogas do estudo
  • Contraindicação ao uso de Obinutuzumabe.
  • Contraindicação ao uso de Ibrutinibe
  • Transformação em malignidade agressiva de células B (p. linfoma difuso de grandes células, linfoma de Hodgkin ou leucemia prolinfocítica)
  • Infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa
  • Função renal anormal com depuração de creatinina < 60 ml/min calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault
  • Níveis totais de bilirrubina, gama glutamiltransferase ou transaminase > 2,5 LSN.
  • Qualquer condição médica ou psicológica coexistente que impeça a participação nos procedimentos do estudo exigidos
  • Paciente com deficiência mental que impede a compreensão adequada dos requisitos do tratamento.
  • Mulheres grávidas ou amamentando.
  • Adulto sob controle da lei
  • Pacientes férteis do sexo masculino e feminino que não podem ou não desejam usar um método eficaz de contracepção, durante e por 18 meses após o tratamento final utilizado para fins do estudo.
  • Sem filiação à previdência social

Critérios de exclusão obrigatórios para tratamento com Ibrutinibe

• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a randomização.
• Linfoma conhecido do sistema nervoso central.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à randomização.
• Requer anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K
• Requer tratamento com fortes inibidores do CYP3A.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave), conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a randomização.
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite C ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada que requeira antibióticos intravenosos (IV).
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de ibrutinibe ou colocar os resultados do estudo em risco indevido.